肺动脉高压靶向治疗药物新进展

作者:管丽华[1] 陈丹丹[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]
   肺动脉高压( plumonary arteray hypertension,PAH) 是一类以肺小动脉重构为特征的恶性肺血管疾病,往往引起肺血管阻力(PVR)进行性升高并最终导致右心衰竭而死亡[1]。肺动脉高压可由多种病因所致,其肺动脉及肺小血管结构的病理改变相类似[2],如血管内皮细胞及平滑肌细胞可呈现出不同程度的异常增生、凋亡抵抗,与炎症反应、原位血栓形成等一起共同参与了肺血管的狭窄,最终导致肺动脉高压。越来越多的研究发现,肺动脉高压患者各种内源性缩血管因子(如内皮素-1或血栓素A2)及细胞增殖调节因子(如前列腺素及一氧化氮)发生了异常,正是对这些因子的深入认识,推动了PAH靶向药物的研发。当前,经典的PAH靶向治疗药物包括前列环素类药物、内皮素受体拮抗剂和 5 型磷酸二酯酶抑制剂等,虽可改善 PAH患者的症状,却不能延缓PAH的发展进程 [3-4]。近年来,新型靶向治疗药物开发为PAH治疗领域的研究热点,旨在逆转肺血管的持续性收缩、阻断或逆转细胞异常增殖和细胞外基质的异常沉积,有效提高患者生存率。新开发的靶向药物包括前列环素受体激动剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂、酪氨酸激酶抑制剂和Rho激酶抑制剂等。
一.前列环素
   曲前列环素
   曲前列环素是一种化学性质稳定半衰期较长的前列环素类似物,它可经皮下、静脉、吸入或口服等多种途径给药。曲前列环素在室温下可经微输液泵皮下给药。 持续静脉滴注的曲前列环素只在美国获批,与依前列醇相比其优势主要是减少了药物更替时间( 依前列醇12~24,曲前列环素每48h更换一次)。当患者出现临床恶化时可停用曲前列环素而改用依前列醇[11]。Gomberg- Maitland 等[12]对 31例NYHA II和III级PAH患者进行了从静脉注射依前列醇过渡到静脉注射曲前列环素的研究,其中27例完成过渡,4例重新回到静脉注射依前列醇,在完成过渡的患者中除出现肺动脉平均压轻度增加和心输出量( CO) 轻度减少外,6 min 步行距离( 6MWD) 未见明显改变,值得注意的是为期12周的研究中,开始使用的曲前列环素剂量为静脉注射依前列醇的两倍。Simonneau 等[13]的研究显示曲前列环素使PAH患者的临床症状,运动耐量,血流动力学以及呼吸困难评分( Borg) 均得到不同程度改善,并且对运动耐量的改善与剂量相关。曲前列环素常见的不良反应是注射部位的疼痛,因此限制了对儿童患者的使用。
二.内皮素受体拮抗剂
   Macitentan
   Macitentan是一类新型内皮素受体拮抗剂。2013年通过欧盟批准上市用于WHO心功能II到III级患者单独或联合治疗PAH患者,并同时通过美国FDA上市用于WHO 心功能I级患者延长生存时间,减少住院。一项随机多中心安慰剂对照(SERAPHIN)研究中10mg Macitentan减少心功能II到III级患者终点死亡事件发生。另外有效终点事件,包括运动耐量,血流动力学指标和健康相关生活质量评估较安慰剂组明显好转[22]。Macitentan主要不良反应包括头痛、鼻咽炎和贫血。目前国内尚未上市。
三.磷酸二酯酶-5抑制剂
   伐地那非是一种新型的PDE-5抑制剂。由我国学者进行的一项为期1年的多中心、开放研究中,入选了45 位PAH患者,给予伐地那非5 mg,1 次/d,4 周后改为5 mg,2 次/d 的剂量长期维持;6 分钟步行距离水平明显改善,且其血流动力学指标、WHO心功能分级、血清尿酸等指标都有所改善[27];故长期应用伐地那非的有效性和安全性良好。
四、前列环素受体激动剂
   口服前列环素受体激动剂Selexipag,化学结构与前列环素及其类似物不同,其经酶水解产生对人体前列环素受体有高选择性前列环素受体激动剂MRE-269,半衰期>6 h,对其他前列环素类受体无激动作用[28]。Kuwano 等[29]研究表明,Selexipag 在疗效及安全性等方面均优于贝前列素和伊洛前列素,可改善血管内皮细胞功能、减少肺动脉壁肥大及降低右心室收缩压,提高患者生存率。2010年一项来自Ⅱa 期的研究入选43名PAH患者,与安慰剂组对比selexipag可改善患者的PVR以及6分钟步行距离[30]。2012年,一项Ⅱ期临床研究[31]观察了口服Selexipag 治疗PAH 的安全性和有效性。43例曾接受过内皮素受体拮抗剂和( 或)5- 型磷酸二酯酶(PDE 5) 抑制剂治疗未获得缓解的PAH 患者以3:1的比例随机分为Selexipag 组或安慰剂组,主要终点事件为17周时肺血管阻力(PVR) 相对于基线水平的变化百分数。结果显示,与安慰剂组相比,经17周治疗Selexipag 组平均PVR下降了30.3%。
五、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂
   Riociguat 是一种通过直接激活可溶性cGMP激动剂来增加cGMP的表达,通过NO途径发挥血管扩张,改善血管重塑的作用的药物[32]。一项多中心开放临床期试验,入选了75名试验对象,其中PAH患者33人,CTEPH患者42人,结果显示12 周后患者症状NYHA分级、运动耐量、NT- proBNP和肺血流动力学等都有改善, 最大剂量 2.5 mg 耐受良好[33]。 2012年10月,美国胸科医生协会年会宣布了Ⅲ期CHEST-1研究的结果,该研究针对不可手术的CTEPH患者及持续性或术后复发性 PAH患者评价了riociguat的疗效。结果显示,与安慰剂组对比,riociguat组患者6MWD显著提高。Riociguat在2013年10月FDA批准美国上市,也是目前全球唯一的被批准为用于第四大类CTEPH的药物。
六、酪氨酸激酶抑制剂
   血小板源性生长因子( PDGF) 是内皮和平滑肌的强效丝裂原,可导致肺血管的异常重塑。由于PAH患者肺组织中PDGF表达增多,故改变PDGF信号途径有望成为有效的治疗途径。伊马替尼是第1代酪氨酸激酶抑制剂,最初作为抗肿瘤药物获美国FDA批准用于治疗慢性骨髓性白血病。伊马替尼能选择性抑制PDGF受体酪氨酸激酶及 c-Kit 和Alb 激酶。2010年,Ghofrani等[34]报道一项多中心双盲安慰剂对照Ⅱ期临床研究评估了伊马替尼治疗PAH的安全性和有效性。结果显示,尽管伊马替尼未能提高患者的6MWD,但血流动力学指标显著改善,包括降低 PVR和增加心输出量。另一项小样本研究[35]中,5例PAH患者给予100 mg/d伊马替尼,持续治疗24周。治疗前后行右心导管检查、心肺运动试验、呼吸功能检测、血浆 PDGF-BB 浓度和血管内皮细胞生长因子检测。结果显示,治疗12周,患者血浆 PDGF-BB 浓度显著下降;治疗24周,患者血流动力学和运动耐量并无明显改善,但2例血浆 PDGF-BB浓度高的患者PVR下降了15%。提示,伊马替尼可降低 PAH患者血浆中 PDGF-BB的浓度。目前仍需要更大规模的Ⅲ期随机临床对照研究进一步验证伊马替尼的疗效。
七、Rho 激酶抑制剂
   肺血管过度收缩是PAH的一个重要特点,肺血管收缩与肺动脉平滑肌细胞内钙离子水平增加和钙增敏有关。Rho激酶可抑制肌球蛋白轻链的磷酸化,延长肌动蛋白和肌球蛋白间相互作用的时间,维持平滑肌收缩而不受细胞内钙离子水平的影响[36]。由于 Rho/Rho激酶信号通路可能参与PAH的形成过程,Rho激酶抑制剂在治疗PAH方面具有广阔的前景。法舒地尔作为第1代Rho激酶抑制剂,在PAH 动物模型上表现出良好的疗效,能显著降低PVR和肺动脉压力,增加心脏指数,其机制可能是通过抑制Rho/Rho激酶信号通路增加一氧化氮合酶(eNOS) 表达,从而改善内皮依赖性的血管舒张,抑制肺动脉平滑肌细胞增殖并促进其凋亡,减少炎性细胞的浸润 [37]。Fujita等[38]的最新研究表明,PAH患者静脉滴注或吸入法舒地尔均具有良好的扩血管作用,能显著减轻PVR,而体循环血压并无明显下降,提示法舒地尔对肺循环具有选择性。
   近年来PAH靶向药物治疗取得了较大进展,传统的靶向药物对PAH患者疗效的证据逐渐增多但仍不够充分,尚缺少长期疗效的循证医学证据。随着PAH新治疗靶点的出现,相继出现了一系列新候选药物,但这类药物仍处于临床试验阶段,对于PAH患者疗效的证据还很匮乏。因此,我们有必要进一步探究各类PAH靶向药物的临床证据,更好的改善PAH患者的预后。
参考文献
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