如何在房颤抗凝治疗中用好华法林?

一、华法林多靶点抑制凝血因子发挥作用

华法林通过维生素K依赖的多作用靶点来抑制凝血因子的Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa以来发挥其抗栓作用。

二、华法林有效预防房颤相关的卒中

以往的研究已经明确的证实这类药物能非常有效地降低卒中事件的发生率,降幅达67%;而且能使房颤患者的死亡率下降26%。

三、新型口服抗凝剂弥补华法林的局限

传统口服抗凝药物华法林的特点:

需要常规抗凝监测;

频繁的剂量调整;

抗凝效果不可预测;

狭窄的治疗窗(INR范围2.0-3.0);

药物-食物相互作用;

药物-药物相互作用;

缓慢起效/失效;

华法林抵抗。

近年来涌现除了很多新型口服抗凝药物(NOAC),这些药物有很多方面的优势:

稳定、可预测的抗凝效果;

不受治疗床限制;

起效迅速;

无需常规抗凝监测;

无食物相互作用;

不经CYP450酶代谢,较少发生药物相互作用;

特异性阻断凝血途径;

良好的安全性。

四、华法林不可取代的地位

(一)人工瓣植入物/瓣膜病性房颤卒中预防

现在NOAC类药物主要是在非瓣膜病房颤以及VTE的预防和治疗方面取得了证据。但是在瓣膜性心脏病以及机械瓣或生物瓣置换的患者中,目前NOAC类药物时没有评价的。

新型口服抗凝药物达比加群在机械瓣置换术后的患者中进行了评价,可以看到这项研究是失败的——血栓栓塞事件和出血事件都是明显增加的。因此,这项试验被提前终止了。这项研究直接导致了2014年AHA/ACC/HRS房颤指南中指出,对于植入机械人工心脏瓣膜的患者不能服用达比加群(ⅢB级推荐[有害])。

2014年AHA/ACC/HRS房颤指南对房颤合并人工心脏瓣膜抗栓治疗的推荐

(二)冠心病伴房颤的抗栓治疗

冠心病合并房颤的患者很多,在这个领域中的抗栓治疗就变得比较复杂。

一项多中心、随机试验共纳入3630例心肌梗死后患者,随机分配到:华法林组(n=1216,目标INR:2.8-4.2)、阿司匹林组(n=1206,剂量160mg)或阿司匹林+华法林组(n=1208,阿司匹林75mg,华法林目标INR:2.0-2.5),以平价三种方案二级预防的疗效和安全性。结果显示华法林在冠心病二级预防中的作用是非常明确的。

目前2014AHA/ACC/HRS房颤指南中仍然是推荐华法林+阿司匹林联合用于冠心病的二级预防,而不是NOAC类药物+抗血小板药物的联合治疗。当然NOAC类药物有关于此的研究也在进行当中,但疗效和安全性还有待于进一步证实。

(三)肾功能不全

新型口服抗凝药物在临床应用中有一个明确需要关注的问题——就是其肌酐清除率的问题。因为它在不同的比例上是需要经过肾脏排泄的,而华法林几乎100%都是经过肝脏代谢的。所以,对肾功能下降的患者来说新型口服抗凝药的应用还是受到了很大的限制的。

2014AHA/ACC/HRS房颤指南对严重肾功能不全的患者推荐使用华法林抗凝

(四)药物相互作用

刚白才我们也谈到新型口服抗凝药物的优势之一是它的药物相互作用少,但是少不代表没有。那么在这些领域中依然是需要依赖华法林的应用的。

(五)药物费用

此外,治疗的费用也是不得不考虑的问题。华法林以低廉的价格在临床上有非常广阔的应用前景。

五、如何用好华法林

如何用好华法林仍然是在相当长的一段时间内需要我们关注的问题。

(一)华法林的药理作用机制

要谈华法林的合理应用,首先要关注它的药理作用。

华法林主要是通过抑制这些凝血因子的活化从而起到抗栓的作用。同时也引起的短暂的高凝状态。但是对已经合成的这些凝血因子,华法林是没有作用的。因此,华法林只有等到已经生成的凝血因子代谢掉之后才能起到抗凝的作用。所以华法林抗凝作用出现的时间也是相对延迟的。

(二)影响华法林剂量差异的因素

这些因素包括:

遗传因素

种族因素

人口学特征:年龄、性别、体表面积等

药物、食物等相互作用(影响PK、PD)

机体的状态

血浆VK水平

在这些影响因素中,基因变异是最重要的,大概可接受30-40%的剂量差异。近年来也出现了一些多种基因型导向的华法林稳态剂量预测公式,这样一个预测模型公式里所包含的信息,可以解释大约50%的稳态剂量差异性。

影响因素=遗传+环境

从总体上来说,这些影响因素可以分为两大类,一大类是遗传方面的因素,一大类是环境方面的因素。

首先,我们来看一看遗传因素对华法林剂量的影响。

1、华法林转运:ORM1/ORM2、ABCb1;

2、华法林代谢:CYP2C9、CYP3A4、CYP1A1、CYP1A2、CYP2C8、CYP2C18、CYP2C19、CYP3A5;

3、维生素K的摄入和循环再利用:VKORC1、CYP4F2、GGCX、CALU、APOE、EPHX1、NQO1、蛋白质二硫键异构酶(PDI);

4、维生素K依赖蛋白:F2、F7、F9、F10、PROC、PROS、PROZ、GAS6。

其中红色标记的三个基因是目前全基因关联研究和临床实验证明的影响华法林剂量的遗传因素。其他基因变异对华法林剂量影响很小,或无影响。

正是基于对基因多态性的关注,美国FDA两次更新华法林药品说明书:

1、2007年8月,美国FDA更新华法林的药品说明书,添加了VKORC1和CYP2C9基因多态性对华法林剂量的影响等信息。

2、2010年1月,美国FDA再次更新华法林药品说明书,提供了一个基于VKORC1和CYP2C9基因型的华法林推荐剂量简明样表。

华法林剂量受遗传因素影响可以概括为:

1、华法林相关的药物基因多态性——VKORC1和CYP2C9;

2、华法林的先天性抵抗,该类患者需高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效,与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关;

3、凝血因子的基因突变。

接下来我们来看一看环境对华法林剂量的影响。所谓环境并不是真的指外在环境,而是指出了遗传因素之外的因素。

2012年的ACCP9有一个有关CYP2C9的表格,主要告诉大家有哪些药物、食物和状态会对华法林的状态产生影响。主要内容可以概括为两个方面:

1、通过对华法林代谢酶CYP2C9的影响,加强或减弱华法林的作用;

2、不同食物维生素K含量不同,影响华法林的作用。

这不代表这么多种食物、药物都不能吃了,而是说我们要关注它们对华法林的影响,做好华法林的监测工作,及时得调整好剂量。但是不建议进行预先调整:你还没开始用这个药,只是准备用,就预先开始调整华法林的剂量,这个是不建议的。因为这样的相互作用在体内会产生什么作用是不可预知的,只有在合并应用之后,通过加强监测INR我们才能知道怎么调整剂量是合适的。尽量应用不具有相互作用的药物来代替。

其他一些会增强华法林抗凝作用的因素包括:

肝功能不全合成凝血因子能力下降;

发热、甲亢等高代谢状态导致维生素K依赖的凝血因子分解代谢增加;

心衰加重伴肝淤血加重;

晚期肾脏疾病降低CYP2C9;

高龄:血浆维生素K依赖凝血因子水平下降。

(三)华法林的初始剂量和维持剂量

1、华法林的初始剂量

应用华法林初始负荷剂量的目的:

①损伤达到治疗范围的INR;

②增加VTE患者治疗的安全性和便捷性,包括缩短达标事件、不增加出血及血栓栓塞事件风险、减少注射LMWH的不便捷性、缩短住院时间、方便门诊患者应用等。

关于是否应该应用华法林初始负荷剂量有很多相关的研究。2012年ACCP9推荐门诊患者的华法林治疗从10mg/d开始,先应用2天,之后更加INR监测值进行剂量调整(ⅡC级)。但是我国在《2012年华法林中国专家共识》中没有采用ACCP9当中负荷剂量的建议,而是做出了如下的建议:

以上建议主要是考虑到种族差异、基因多态性的问题以及我国存在很多复杂的合并用药的问题,负荷剂量可能会带来不安全隐患,因此做出了如上推荐。

此外,还有人使用数学的方法做了一个华法林初始剂量的IWPC预测模型,可解释约53%的华法林剂量个体差异。随后进行的随机研究探索了应用预测模型所能带来的好处。从这项研究中我们可以看到,它能改善初始剂量的有效性和准确性,但是对于INR超出治疗窗事件的降低是没有明确改善的。现有证据显示基因检测知道初始治疗与常规治疗组相比,在TTR及达到治疗窗的时间无差异,也无合理的效价比。因此,在2012年的ACCP9指南中没有建议我们进行常规的基因检测来指导维生素K拮抗剂,也就是华法林的初始剂量的设定的(ⅠB级)。

所以说,目前华法林初始剂量仍以经验为主。

2、华法林的维持剂量

汇总RCT显示剂量预测系统在维持剂量预测较对照进一步提高TTR4.5%(95%CI:[2.4%-6.7%]),但是对血栓栓塞、出血、死亡无影响。

因此,2012年ACCP9对此的建议是:维持剂量的计算可以参照数学模型(ⅡC级)。

2013年在《新英格兰杂志(NEJM)》上刊登了两篇关于基因预测模型的随机前瞻性研究的文章——EU-PACT试验研究了Gage模型,COAG试验研究了IWPC模型。但是这两项研究得出的结论是不一致的。

但是这两项研究的比较:

在2014ESC年会上公布了一项比较基因指导与常规华法林剂量的meta分析,共纳入了9项研究,主要结果的讨论如下:

1、基因指导与常规华法林剂量相比达到维持剂量的时间明显缩短;

2、基因指导显著降低大出血风险;

3、栓塞事件方面没有看到明显的差别;

4、在全因死亡率方面也没有明显的差别;

(四)INR监测频度

长期INR的监测频度受以下因素影响:

患者的依从性

健康状况的变化

相互作用药物的应用与停用

饮食变化

剂量调整的质量

患者INR的稳定

三项RCT评价了稳定患者INR监测频度(4周、6周、12周)对血栓栓塞、出血、INR控制的影响,结果无明显差别。

2012年ACCP9推荐接受维生素K拮抗剂治疗的患者可以每12周(而不是每4周)进行一次INR监测以维持INR值的稳定性(ⅡB级)。

自我检测系统(PST/PSM)与常规实验室检测比较的汇总分析显示:①PST/PSM显著降低栓塞并发症;②但不减少出血或总死亡率。


    2014/9/21 15:44:41     访问数:1378
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