泰加宁在PCI围术期抗凝的疗效和安全性研究

作者:林文华[1] 
单位:泰达国际心血管病医院[1]
   经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)是指所有采用经皮穿刺方法减轻冠状动脉狭窄的各种心导管技术的总称,已成为冠心病血运重建的重要手段, PCI过程中使用球囊扩张血管病变,常使血管病变部位的内膜撕裂,斑块内容物尤其组织因子暴露于血液,激活凝血系统形成血栓,另外置入的支架是一种异物,支架金属表面的生物-血液相容性降低,易诱发支架内血栓形成。围术期积极地进行抗凝及抗血小板治疗对提高PCI的成功率,减少支架内血栓形成等并发症的发生起着重要作用,而抗凝、抗血小板药物的过度使用、以及合并使用其他影响凝血功能的药物则导致出血的危险性大大增加。因此,在PCI围手术期中,平衡抗凝疗效及出血风险尤为重要。
   目前,常用的抗凝药物包括肝素(UFH)和低分子肝素(LMWH)。但是由于UFH对凝血酶的抑制作用不完全并且不稳定,不同个体差异大,存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)等副作用。随后,在UFH的基础上,陆续研发了数种LMWH,尽管与UFH比较,LMWH具有一些生物学优势,可较为方便地通过皮下途径给药,不需要常规凝血监测,在疗效和出血方面略优或相似,但LMWH和UFH均存在HIT的风险。比伐卢定(bivalirudin)是一种新型直接凝血酶抑制剂,其有效成分为水蛭素衍生物片段,为20个氨基酸的肽类药物,能与游离或血栓中的凝血酶催化位点、外围位点特异性结合,通过抑制凝血酶的活性位点而起效,能使活化凝血时间(activated clotting time,ACT)明显延长而发挥抗凝作用,预防接触性血栓形成,作用可逆而短暂,出血事件的发生率降低,和传统的肝素抗凝治疗相比使用更为安全。2000年和2004年比伐卢定先后经美国食品和药物管理局(FDA)以及欧洲药品管理局(EMEA)批准上市,在临床用于经皮冠状动脉介入治疗(PCI)围术期的抗凝治疗。
   比伐卢定的国外研究:1. ISAR-REACT 3 研究:入选4,570 例择期PCI患者,随机分为比伐卢定组和UFH组,结果:比伐卢定治疗组与UFH治疗组间由死亡、心肌梗死和紧急血管重建等组成的二级复合终点结果同样相似,分别为5.9%和5.0%,相对危险度为1.16(置信区间95%,0.91-1.49;p=0.23)。比伐卢定治疗组三十天时严重及轻度出血的发生率显著低于UFH治疗组,分别为3.1%比4.6%(p =0.008)和6.8%比9.9%(p =0.0001)。用比伐卢定引起严重出血的差异使相对危险度降低33%。2. BAT研究:入选4,312例不稳定心绞痛或心梗后需要PCI治疗的患者,术中随机分比伐卢定组和UFH组。研究显示,比伐卢定使患者PCI后7日内联合终点(死亡/心梗/再血管化)发生风险相对下降22%,同时明显降低严重出血并发症,相对风险下降69%。BAT研究是在支架和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂广泛使用前进行的,其结果说明比伐卢定在抗凝效果和预防出血上均优于UFH。3. REPLACE-2研究:6010例择期或急诊PCI患者,研究比伐卢定与UFH联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂的疗效和安全性。研究的主要终点为30天内的严重出血和心脏不良事件(包括死亡、心梗、靶血管血运重建等联合事件),结果发现比伐卢定组患者的主要终点事件发生率与UFH联合血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制剂联合治疗的患者相当(9.2%vs.10%);而比伐卢定组患者的出血事件(包括严重出血和轻度出血事件)明显减少(2.4%vs.7.1%,p <0.001)。4. ACUITY研究:入选13,819例ACS患者,随机分为3个抗凝组: UFH组(普通肝素或依诺肝素)+GPⅡb/Ⅲa抑制剂组、比伐卢定+GPIIb/IIIa抑制剂组及单用比伐卢定组。7,789例患者进行了PCI。结果显示,与使用UFH+GPⅡb/Ⅲa抑制剂相比,单独使用比伐卢定能有效防止缺血事件,并能显著降低出血并发症;PCI中比伐卢定可以替代常规的抗凝药物,尤其是在患者有高出血危险时。5. HORIZONS-AMI研究:入选360,2例STEMI患者,随机分为比伐卢定与UFH+Ⅱb/Ⅲa抑制剂。1年随访显示,主要不良心血管事件两组相似,大出血在比伐卢定组显著低于肝素+糖蛋白IIb/IIIa 抑制剂组(5.8% vs 9.2%, HR 0.61, 0.48-0.78, p <0.0001)。1年心血管死亡率(2.1 vs 3.8%,p =0.0005)及全因死亡率(3.5% vs 4.8%, p =0.037),比伐卢定组也降低。该研究对STEMI患者选择最佳治疗策略具有重要的临床意义。
   比伐卢定的国内研究:国产比伐卢定泰加宁由深圳信立泰药业股份有限公司生产,使用泰加宁的国内研究有:1. 国内多中心研究:随机将接受择期PCI的患者207例,分为比伐卢定组和UFH组,结果:比伐卢定治疗组与UFH治疗组30天无心脏事件生存率均分别为100% 和98. 04% (p>0.05) ,差异无统计学意义。比伐卢定组和肝素组24 h内轻度出血的发生率分别为0.95% 和6.86% (p<0.05) 、30天内轻度出血发生率分别为1. 9% 和8. 8%( p<0.05)。2. BRIGHT研究:全国多中心随机入选拟行急诊PCI的急性心肌梗死患者2,194例,随机分为3个抗凝组:比伐卢定组、UFH
组及UFH+替罗非班组。结果:术后30天的MACE事件未发现三组间存在统计学差异,严重出血事件,比伐芦定组的发生率更低,与UFH或UFH+替罗非班相比较均存在统计学差异 (p =0.007, HR:0.93,95%CI:0.78-0.98;p =0.003,HR:0.87,95%CI:0.64-0.93);对于全部出血事件,比伐芦定与UFH或UFH联合替罗非班相比较,具有更低的出血风险(p =0.041,HR:0.92,95%CI:0.73-0.97;p =0.001,HR:0.90,95%CI:0.74-0.94)。
   小结:比伐卢定在PCI围术期抗凝国外研究中,对择期PCI、ACS的PCI及急性心肌梗死急诊PCI,抗凝效果与UFH或UFH联合Ⅱb/Ⅲa抑制剂比较相当,而出血事件减少,表明更具有安全性。国产比伐卢定泰加宁的研究也得出相似的结果。对有出血倾向患者、高凝状态又具出血倾向患者、HIT倾向血小板减少患者、高龄患者及PCI可能失败转急诊CABG的患者,比伐芦定比传统抗凝药更为优秀,显著减少出血事件,提高临床净获益。

    2014/9/11 11:11:42     访问数:957
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