心率控制-新的心血管治疗靶点?

   心率是心血管系统中最易精确测量和获得的参数,心率决定心肌耗氧量及代谢需求。人们早已发现心率较快的小动物寿命较短,而心率较慢的大动物寿命较长。这一心率与寿命负相关的现象,除人类外存在于所有哺乳动物。人类窦性心律下心率正常范围在60-100次/分,平均心率为70次/分左右,其预期寿命为80岁;分析提示如果人类平均心率由70次/分降低至60次/分,可使预期寿命增加到93.3岁。心率所揭示的信息,既反应了人体的自主神经功能状态,又反应了在疾病状态下这种异常功能所带來的危险信号。交感神经活性增高是血压增高、心肌缺血以及心衰加重的重要原因。除心率变化外,交感神经过度激活还可表现为呼吸加快、血压升高、血糖升高、多汗、瞳孔扩大、眩晕和灼性神经痛等。由于心率相对于上述变化更易于被观测和察觉,所以心率被视为评价交感神经活性的有效标志。
   既往有研究指出,心率增快与心血管疾病发生、发展及死亡具有相关性,目前积累的循证医学证据提示,心率增快不仅是心血管疾病的危险标志,更应被当作重要的危险因素予以重视。Framingham研究观察表明,静息心率快的个体心血管事件风险显著增加,尤其与心力衰竭、全因死亡等更为密切。此外心率与冠心病死亡特别是猝死有明显关系,这一点在男性人群中尤为明显,相反心率偏慢与不吸烟和收缩压偏低三者都是寿命较长的预测因素。合并有高血压的患者心率每增加10次/分,心血管原因的死亡及全因死亡风险则分别增加14%及20%。欧洲一项随访12年,纳入379,843受试者的研究同样显示心率增快与心血管事件风险增高相关。根据我国高血压调查流行病学随访研究数据,平均随访约8.3年时间、有完整心率及其它相关危险因素的108,534受试者中,共计有6837人发生急性心肌梗死、脑卒中或相关原因的死亡。其中包括男性3932人,女性2905人。多因素校正后结果显示,与心率60-74次/分者相比,男性受试者心率为75-89次/分及≥90次/分者心血管病发病风险相对较高,其发病风险分别增加12%和32%;女性受试者心率≥90次/分者心血管病发病风险相对较高,与心率60-74次/分者相比,发病风险增加23%。此外,心率≥75次/分可增加男性受试者心脏病发病风险。而心率≥90次/分可增加男性受试者冠心病及脑卒中发病风险,增加女性受试者心脏病及冠心病发病风险。该研究结果认为长期心率过快可能是我国成人心血管病的危险因素,也可能是心血管疾病发生的重要标志。
   目前控制心率的药物首选仍为β受体阻滞剂,同时也是循证医学证据最多的药物。β受体阻滞剂选择性结合β肾上腺素能受体,抑制交感神经紧张活动,所以当交感神经激活如运动或应激时,可显著减慢心率或降低心脏收缩力;反之其对静息状态下心率和心肌收缩力作用则甚小。β受体阻滞剂作用机制复杂,对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1受体介导的心脏毒性作用是此类药物发挥心血管保护作用的主要机制。β受体阻滞剂自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域,尤其心血管疾病的防治,在心力衰竭、高血压、冠心病、心率失常、心肌病等的处理中β受体阻滞剂均可发挥极其重要的作用,已成为最广泛应用的心血管药物之一。收缩性心力衰竭患者在应用血管紧张素转换酶抑制剂及利尿剂的基础上,加用β受体阻滞剂长期治疗能改善心衰患者临床状况及左心室功能,降低住院率,使死亡率进一步下降36%;同时β受体阻滞剂治疗心衰的独特之处在于其能显著降低猝死率达41%-44%,是其它药物所未有的,也正是β受体阻滞剂在心衰治疗中地位不可取代的有力证据。在高血压的治疗中,β受体阻滞剂单独使用或与利尿剂合用,能够显著降低高血压患者的病残率和死亡率;在高血压联合治疗中,β受体阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用,不仅可协同降压,还可以抑制钙拮抗剂引起的反射性交感神经兴奋所致的心率增快等。主动脉夹层患者治疗时不仅仅需要血压的快速达标,同时对于心率控制亦有要求,希望能达到静息时50-60次/分,此时β受体阻滞剂通过阻断交感神经系统兴奋、降低心输出量、降低血压、减慢心率等发挥作用,因此有效的β受体阻滞剂应用是主动脉夹层治疗的重要组成部分。在冠心病患者的治疗中,对于ST抬高的心肌梗死患者,β受体阻滞剂口服或静脉用药可降低急性心梗急性期病死率,改善长期预后;同时在心梗后存活患者长期随访中β受体阻滞剂应用可降低心因性死亡、心源性猝死和再梗死发生率,从而提高患者生存率。非ST抬高的心肌梗死患者β受体阻滞剂应用同样可降低患者死亡率。 
   以地尔硫卓、维拉帕米为代表的非二氢吡啶类钙拮抗剂也是临床较为常见的控制心率药物。该类药物属于非血管选择性钙拮抗剂,具有负性频率、负性肌力、负性传导作用,对交感神经活性无明显改变或可降低交感神经活性。此类药物主要适用于高血压、心绞痛及心率失常的治疗,对于心力衰竭、心肌病等则无适应征。
  依伐布雷定是近年来应用于临床的一种新型的控制心率药物,该药物是心脏窦房结起搏电流(If)的一种选择性特异性抑制剂,以剂量依赖性方式抑制If电流,降低窦房结发放冲动,从而减慢心率。由于心率减慢,舒张期延长,冠状动脉血流量增加,可产生抗心绞痛和改善心肌缺血作用。晚近发表的中国心力衰竭诊断和治疗指南2014中,对于窦性心律的LVEF降低的心衰患者,使用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂已达到推荐剂量或最大耐受剂量,心率仍然≥70次/分,并持续有症状(NYHA Ⅱ-Ⅳ级),可加用依伐布雷定(Ⅱa类,B级);不能耐受β受体阻滞剂、心率≥70次/分的有症状患者也可使用依伐布雷定(Ⅱb类,C级)。
   从病理生理学角度看,心率是影响血流循环的不可或缺的重要因素之一,心率越快,心肌耗氧量越多,心率减慢可增加心肌缺血阈值,改善心功能。如心率病理性特别减慢,可造成心肌和其他重要脏器的供血不足,这两种情况最终都可影响心血管病亊件的发生率和预后。从临床角度看,心率也是描述和评估病人状态最常用的指标之一。有效的控制心率有利于交感神经活性的控制,因此早期识辨心率增快,并给予规范控制在心血管治疗中无疑是十分关健的一环。

    2014/9/9 9:04:53     访问数:1009
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