华法林很好控制下发生血栓栓塞事件如何处理

   近年来,心房颤动(简称房颤)发病率和患病率显著增加,据2010年相关数据统计,全球房颤人数已达3350万[1]。因血栓栓塞事件为房颤患者最严重的并发症,抗凝治疗尤为必要。PREFER注册研究纳入了来自7个欧洲国家、461个研究中心的7234例房颤患者,揭示了欧洲房颤抗凝治疗的现状:超过80%的房颤患者接受华法林(76.2%)或新型口服抗凝药物(NOACs,6.1%)抗凝[2]。据美国15年的医保数据库分析,华法林抗凝在未显著增加出血性卒中发生率的情况下可明显降低缺血性脑卒中的发生率。然而,临床上有一小部分房颤患者在华法林很好控制下(即国际标准化比值INR控制在2.0~3.0之间)仍发生血栓栓塞事件,此时应该如何处理?本文将从以下几方面逐一探讨。

一、提高华法林抗凝强度

  采取此措施最担心的便是出血并发症的发生率,尤其是颅内出血等大出血事件。第四版口服抗凝剂指南曾推荐,口服华法林抗凝的患者复发静脉血栓时建议目标INR值提高至3.5(推荐级别:C)。2003年,发表于《新英格兰医学杂志》的一项随机、多中心研究首次前瞻性探讨了不同华法林抗凝强度对抗磷脂抗体综合征患者复发血栓栓塞事件的疗效和出血风险[3]。平均随访2.7年后发现,中等强度抗凝(INR控制于2.0~3.0)组的58例患者中,11例(18.9%)发生出血事件,其中4例(6.9%)为大出血;高强度抗凝(INR控制于3.1~4.0)组的56例患者中,分别有14例(25%)、3例(5.4%)发生总出血和大出血事件。两组患者总出血及大出血事件的发生率无明显差异。另外一项类似的研究亦认为,高强度(3.0~4.5)和中等强度(2.0~3.0)华法林抗凝的总出血和大出血事件发生率无显著差异[4]。因此,华法林很好控制下仍发生血栓栓塞事件的房颤患者可考虑提高华法林抗凝强度,但该措施应用于房颤患者仍须进一步循证医学证据的支持。

二、更换为新型口服抗凝药物

  有关对比华法林和NOACs有效性和安全性终点事件的非劣效性研究(包括RELY、ROCKET-AF、ARISTOTLE及 ENGAGE AF-TIMI 48)均得出结论[5~8],在预防房颤患者栓塞事件方面,NOACs(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班)不劣于华法林;在出血并发症方面,NOACs不劣于甚至优于华法林,尤其是颅内出血等大出血事件的发生率。基于此,2012年欧洲心脏病学会(ESC)指南提高了NOACs预防卒中的推荐级别,与华法林均为Ⅰ类推荐,且基于大多数非瓣膜性房颤患者的临床净获益,推荐新型口服抗凝药物优于经剂量调整的华法林(Ⅱa类推荐)[9]。2014年,发表于Lancet 杂志的最新荟萃研究纳入了上述4项临床Ⅲ期研究[10],共入选71,683例房颤患者(其中42,411例口服NOACs)。结果发现,与华法林相比,NOACs可降低卒中与体循环栓塞事件的发生率(降低约19%);同时,NOACs可明显减少房颤患者的全因死亡率及大出血(尤其是颅内出血)发生率。低剂量NOACs在降低卒中与体循环栓塞方面,与华法林有类似效果(RR=1.03,P=0.74),同时出血风险较华法林降低(RR=0.65,P=0.05)。该荟萃研究认为,在预防房颤患者血栓栓塞事件方面,NOACs可达到更佳的受益风险比。因此,笔者建议,华法林很好控制下仍发生血栓栓塞事件的房颤患者不妨更换为NOACs。

三、联合抗血小板制剂

  既往曾有研究评价心房颤动患者各种抗栓方案的出血风险[11],该研究入选了118,606名房颤患者(平均年龄73.7岁,女性占47.6%),平均随访3.3年。结果发现,与华法林单药抗凝(出血风险3.9%/人/年)相比,华法林、氯比格雷(或阿司匹林)双重抗栓(6.8%~13.9%/人/年)及包括阿司匹林在内的三联抗栓治疗(15.7%/人/年)可使出血风险增加3倍以上,而在房颤患者缺血性卒中预防方面无明显获益。鉴于此,相关指南不建议华法林联合抗血小板药物(房颤合并急性冠脉综合征时除外)预防房颤患者的血栓栓塞风险。

四、非药物方法(经皮左心耳封堵、结扎、切除术及房颤导管消融)

  非瓣膜病房颤患者约90%的血栓来自左心耳[12]。因此,可通过左心耳封堵(或结扎)术、外科结扎或切除左心耳等关闭死腔以预防房颤患者的血栓栓塞风险。外科结扎或切除左心耳创伤较大,不易被接受,经皮左心耳封堵术以及心内外膜途径联合结扎术因耗时少、创伤小、操作简单且成功率高,被认为是预防房颤卒中安全有效的非药物措施。目前循证医学证据最充分的为WATCHMAN经皮左心耳封堵术。PROTECT-AF研究(Lancet ,2011)已证实[13],WATCHMAN经皮左心耳封堵术在预防房颤卒中方面不亚于华法林(卒中、体循环栓塞及心源性死亡的相对风险降低38%),且安全可行。紧接着的CAP注册研究表明[14],随着术者经验的增加,WATCHMAN左心耳封堵术的安全性显著改善,术后7天内,安全事件发生率由之前的7.7%下降至3.7%(降低56%),严重心包积液发生率由5.0%下降至2.2%(降低58%),手术操作相关的卒中事件发生率由0.9%降至0,器械栓塞发生率由0.6%降至0。而  PROTECT-AF长期随访结果证实,WATCHMAN左心耳封堵术在预防房颤卒中方面优于华法林(全文尚未发表)。2012年ESC首次将干预左心耳预防房颤患者栓塞事件写入指南。此外,Bartus及其同事的最新报告证实了LARIAT结扎装置的有效性及安全性[15,16]。最近,发表于2014年美国心律学会(HRS)年会的一项报道认为,LARIAT结扎装置残余漏发生率明显低于WATCHMAN封堵装置(13% vs. 21%,P=0.04)。

  无论提高华法林抗凝强度、更换为NOACs、联合抗血小板制剂还是干预左心耳,引发栓塞事件的根源——房颤心律仍然存在。那么,节律控制是否明显降低房颤患者的栓塞风险?目前节律控制的非药物手段主要为导管消融术。2012年,ESC指南更新已将房颤导管消融术列为药物无效性阵发房颤的Ⅰ类推荐,以及有症状持续房颤患者的Ⅱa类推荐[9]

  Hunter等研究[17]入选了7个中心的1273例经导管消融的房颤患者,与之相比较的是年龄、性别相匹配的药物治疗队列(经欧洲心脏病调查的房颤患者)和无房颤人群。随访3.1年后发现,导管消融患者的卒中率(0.5%/人/年)和死亡率(0.5%/人/年)明显低于药物治疗组(分别为2.8%、5.3%,P<0.0001);而与无房颤人群(分别为0.4%、1.0%)类似。房颤节律的控制为卒中相关生存事件的强烈预测因素,去除房颤可降低三分之二的事件发生率。Bunch等亦得出类似的结果,且证实上述现象并不受年龄及CHADS2评分的影响[18]。房颤时心房组织出现的一系列结构、解剖以及功能性重塑与卒中的发生密切相关,而节律控制可逆转上述重塑情况,这正是导管消融显著降低卒中风险的原因。

  综上所述,房颤患者在华法林很好控制下发生血栓栓塞事件时,可采取以下措施:1. 如房颤类型适合导管消融术,建议行导管消融治疗控制节律。2. 对于暂不适合行导管消融的患者,可行经皮左心耳封堵、心内外膜途径联合结扎术,或更换为NOACs。3. 提高华法林抗凝强度在出血并发症方面尚可接受,但该措施应用与房颤患者仍须更多循证医学证据的支持。4. 对于合并缺血性冠脉事件或者PCI术后的患者,可联合抗血小板治疗。

参 考 文 献

  [1] Chugh S S, Havmoeller R, Narayanan K, et al. Worldwide Epidemiology of Atrial Fibrillation: A Global Burden of Disease 2010 Study[J]. Circulation, 2014.12(8):837-47.

  [2] Kirchhof P,Ammentorp B, Darius H,et al. Management of atrial fibrillation in seven European countries after the publication of the 2010 ESC Guidelines on atrial fibrillation: primary results of the PREvention oF thromboemolic events--European Registry in Atrial Fibrillation (PREFER in AF). Europace. 2014. 16(1): 6-14.

  [3] Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid antibody syndrome. N Eng J Med. 2003. 349(12): 1133-8.

  [4] Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin vs conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb Haemost. 2005. 3(5): 848-53.

  [5] Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009. 361(12): 1139-51.

  [6] Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011. 365(10): 883-91.

  [7] Granger CB, Alexander JH, McMurray JJ, et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011. 365(11): 981-92.

  [8] Ruff CT, Giugliano RP, Antman EM, et al. Evaluation of the novel factor Xa inhibitor edoxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation: design and rationale for the effective anticoagulation with factor Xa next generation in Atrial Fibrillation-Thrombolysis In Myocardial Infarction study 48 (ENGAGE AF-TIMI 48). Am Heart J. 2010. 160(4): 635-41.

  [9] Camm AJ, Lip GY, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation: an update of the 2010 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association. Eur Heart J. 2012. 33(21): 2719-47.

  [10] Ruff CT, Giugliano RP, Braunwald E, et al. Comparison of the efficacy and safety of new oral anticoagulants with warfarin in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2014. 383(9921): 955-62.

  [11] Morten L. Hansen RS, Clausen MT. Risk of Bleeding With Single, Dual, or Triple therapy. Arch Intern Med. 2011. 170(16): 1433-1441.

  [12] Blackshear JL OJA. Appendage Obliteration toreduce Stroke in Cardiac Surgical Patients With Atrial Fibrillation. Ann Thorac Surg. 1996. 61(2): 755-9.

  [13] Holmes DR, Reddy VY, Turi ZG, et al. Percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation: a randomised non-inferiority trial. Lancet. 2009. 374(9689): 534-42.

  [14] Reddy VY, Holmes D, Doshi SK, Neuzil P, Kar S. Safety of percutaneous left atrial appendage closure: results from the Watchman Left Atrial Appendage System for Embolic Protection in Patients with AF (PROTECT AF) clinical trial and the Continued Access Registry. Circulation. 2011. 123(4): 417-24.

  [15] Bartus K, Bednarek J, Myc J, et al. Feasibility of closed-chest ligation of the left atrial appendage in humans. Heart Rhythm. 2011. 8(2): 188-93.

  [16] Bartus K, Han FT, Bednarek J, et al. Percutaneous left atrial appendage suture ligation using the LARIAT device in patients with atrial fibrillation: initial clinical experience. J Am Coll Cardiol. 2013. 62(2): 108-18.

  [17] Hunter RJ, McCready J, Diab I, et al. Maintenance of sinus rhythm with an ablation strategy in patients with atrial fibrillation is associated with a lower risk of stroke and death. Heart. 2012. 98(1): 48-53.

  [18] Bunch TJ, May HT, Bair TL, et al. Atrial fibrillation ablation patients have long-term stroke rates similar to patients without atrial fibrillation regardless of CHADS2 score. Heart Rhythm. 2013. 10(9): 1272-7.


    2014/9/4 17:05:38     访问数:989
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2014/12/1 15:35:34
杨艳:学习了,知识更新了。
2014/11/7 21:13:24
严国胜:很好,学习了。
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏