新型口服抗凝药物达比加群和利伐沙班在房颤患者脑卒中预防的临床应用

关键词:新型口服抗凝药 心房纤颤 达比加群 利伐沙班 脑卒中

   心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常之一,随着年龄的增大房颤发病率逐渐增高。房颤是缺血性脑卒中的一个重要独立危险因素,可使卒中风险增加5倍。而房颤所致的卒中致死率、致残率及复发率很高,给患者及社会带来严重经济负担。以往作为房颤患者预防脑卒中的首选药物华法林,存在治疗窗口窄、药物之间相互用、频繁的实验监测、调整药物剂量等问题,临床应用受到限制。近几年各类新型的口服抗凝药物陆续投入临床使用,为房颤患者的抗凝治疗提供了新选择,能安全且有效地预防脑卒中及体循环栓塞,并降低出血风险。其中最具代表性的药物是直接凝血酶抑制剂达比加群和直接 Xa 因子抑制剂利伐沙班。现将这两种新型口服抗凝药用于房颤患者脑卒中预防的临床研究与应用进展作一介绍。
1 新型口服抗凝药物作用机制及药理学特征
1.1达比加群
   达比加群(Dabigatran)是一类非肽类直接凝血酶抑制剂,其前体达比加群酯经胃肠吸收后,能迅速转化成达比加群,抑制游离和结合血栓素以及血栓素诱导的血小板聚集,从而导致纤维蛋白原无法转化为纤维蛋白阻断凝血瀑布网络的最后环节,从而抑制血栓形成。本品口服后约1h即可起效,2h血药浓度达到峰值,单次给药和多次给药的半衰期分别为8h~10h和14h~17h,80%经肾脏代谢。达比加群与血浆蛋白结合率为35%,且不依赖于达比加群血药浓度。达比加群具有中度的组织分布,分布容积60~70L。由于其不依赖于肝脏细胞色素p450系统代谢,因此在治疗剂量下,本品与其它药物的相互作用较少,安全性较高。
1.2利伐沙班
   Xa 因子为内源性凝血途径和外源性凝血途径中重要的作用靶点,是凝血途径共同通路的第一步。利伐沙班(Rivaroxaban)是一种新型的口服的直接Xa因子抑制剂。特异性地直接抑制游离和结合的 Xa因子,阻断了凝血酶生成的爆发而抑制血栓形成。口服吸收迅速,2~4 h达血药浓度峰值;血浆浓度 - 时间曲线呈剂量依赖性;绝对生物利用度为 80%~100%,血浆蛋白结合率为92%~95%。利伐沙班主要通过细胞色素P450 3A4(CYP3A4)代谢。约1/3 的药物以原型经尿路排泄,其余则肝脏代谢为无活性产物后再经尿路和胆道排出,平均终末消除半衰期为7~11 h。
2 临床试验
2.1 达比加群
   RE-LY试验是一项随机、平行、开放、对照的非劣效性的三期临床研究。共纳入18113例非瓣膜性房颤患者,比较达比加群(110mg 2次/d; 150 mg 2 次/d)与剂量调整华法林(INR控制在2.0-3.0)对非瓣膜性房颤患者脑卒中及血栓栓塞预防方面的有效性及安全性。入选患者CHADS2评分在0-1分、2 分、3-6 分患者分别为 32.2% 、35.2%、 32.6%,平均为2.1分。中位随访时间730d。主要终点为脑卒中和体循环栓塞事件。结果显示,主要终点发生率华法林组为1.69%,达比加群110 mg组为 1.53%;达比加群150 mg组为 1.11% ;严重出血事件分别为华法林组3.36% ,达比加群 110 mg组、150 mg组分别为2.71%、3.11%;出血性脑卒中发生率分别为0.38%、0.12%(达比加群110 mg组)、0.10%(达比加群 150 mg组)。研究表明达比加群110 mg 2 次/d,降低脑卒中和体循环血栓栓塞的发生不劣于华法林,且比华法林更能显著降低出血事件的发生率。达比加群150 mg 2 次/d,能显著降低脑卒中和体循环血栓栓塞的发生率,严重出血事件的发生率则与华法林相当。
2.2 利伐沙班
   一项前瞻性利伐沙班用于非瓣膜病房颤患者与华法林疗效对比(ROCKET—AF)临床研究采用随机、双盲、临床终点事件驱动设计,共纳入14 264例非瓣膜病房颤患者,利伐沙班20 mg每天1次与华法林(INR 2~3)比较,结果显示,在意向治疗(ITT)人群,利伐沙班组和华法林组主要疗效终点事件年发生率(卒中或非中枢神经系统全身性栓塞事件)分别为1.7%和2.2%(非劣效性检验P<0.001);而治疗期人群中,利伐沙班组主要疗效终点事件相对风险降低21%(优效检验P<0.001);次要疗效终点事件[卒中、非中枢神经系统性栓塞、心肌梗死(MI)和血管性死亡的复合事件]相对风险显著降低15%(P=0.01),且利伐沙班组MI和全因死亡风险亦有降低趋势。利伐沙班组大出血和临床相关的非大出血事件率与华法林组相当。与华法林组相比,利伐沙班组患者颅内出血、关键器官出血和致死性出血的相对风险分别降低33%、31%和50%。利伐沙班在主要终点方面不劣于华法林,出血风险明显降低,进一步证实利伐沙班在预防房颤患者各种类型卒中,以及非中枢神经系统栓塞的疗效不劣于剂量调整的华法林。
3 临床应用进展
3.1达比加群
   达比加群酯可用于CHADS2评分≥1分的非瓣膜病房颤患者的卒中和全身性栓塞的预防。达比加群酯150mg和110mg都兼具疗效和安全性的证据。150mg、2 次 /d 较华法林更减少卒中和血管性死亡,大出血风险与华法林无明显差别,临床净获益显著优于华法林,适用于大部分房颤患者。单剂口服后,达比加群的 Cmax 和药 - 时曲线下面积(AUC)与达比加群酯的剂量呈正比,具有线性药代动力学特征及较强的可重复性,不需常规INR,不适用于检测达比加群酯抗凝活性。根据ESC2010房颤抗凝治疗指南,接受任何新型口服抗凝剂治疗的患者 ,都推荐进行肾功能基线和常规的每年1次评估(使用血清肌酐清除率:CrCl),其中,对于中度肾功能不全(CrCl 30~49mL/min)的患者,其频率应增加为每年2~3次。对于出血风险较高或中度肾功能不全的患者 ,达比加群获得了更高的证据级别推荐 。服用达比加群行选择性电复律是安全的,应在行选择性电复律前3周及之后至少4周服用。
   达比加群推荐剂量:达比加群酯150 mg、2 次 /d(适用于出血危险低的患者。达比加群酯 110 mg、2 次 /d 适用于出血风险较高的患者,如:HAS-BLED 评分≥3 分、年龄≥75 岁、中度肾功能不全(CrCl 30-50 ml/min)、联用相互作用的药物等。
3.2 利伐沙班
   基于 ROCKET-AF 研究结果,美国 FDA 在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。利伐沙班主要通过CYP3A4代谢,为转运体蛋白P一糖蛋白(P—gP)的底物。利伐沙班在与影响这些通路的药物联合使用时应谨慎。与其他抗凝药物和抗血小板药物联合使用会增加出血风险,必须评估获益一风险后谨慎使用。利伐沙班可与小剂量阿司匹林(<100 mg/d)合用,不建议利伐沙班与双联抗血小板联合。房颤合并ACS的长期口服抗凝药物联合抗血小板治疗会增加出血风险,应综合采用GRACE、CHA2DS2/CHA2DS2一VASc和HAS—BLED评分系统评估患者动脉粥样硬化血栓形成、心源性卒中和出血风险并进行个体化治疗。
   利伐沙班推荐剂量:建议多数患者使用利伐沙班20mg、1次/d。下列患者可选择利伐沙班15mg、1次/d:高龄、HAS-BLED 评分≥3 分、CrCl 30-49 ml/min 的患者;对 CrCl 15-29 ml/min 患者,抗凝治疗应慎重,如需要可给予 15 mg、1 次 /d。ROCKET-AF 研究利伐沙班剂量为20mg,但是,日本批准的利伐沙班剂量为15mg,中国台湾批准剂量为15-20mg。
4.总结与展望
   达比加群酯具有有效、可预测而且稳定的抗凝疗效,提供了更宽的安全治疗窗,能有效地降低血管事件风险。凝血因子Xa抑制剂利伐沙班也在房颤患者卒中预防和治疗方面也显示出较为突出的优势,二者与传统抗凝药VKA相比,固定剂量给药,应用便捷,无需常规监测凝血功能 与药物、食物相互作用较少,无需根据患者年龄、性别、体质和种族等调整剂量。但达比加群酯与利伐沙班二者孰优孰劣,尚缺乏头对头循证医学试验。对于不同类型患者进行长期抗凝的有效性和安全性的研究尚待进一步完善 。新型口服抗凝剂仍有引起出血并发症的风险,且缺乏特异性拮抗剂。
   2011年美国房颤指南建议,达比加群酯可作为华法林的替代治疗。新型抗凝药为房颤患者抗栓治疗带来了希望,房颤卒中预防的新时代即将到来。
    2014/8/29 16:40:52     访问数:1397
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