动脉粥样硬化易损斑块研究进展

作者:彭道泉[1] 
单位:中南大学湘雅二医院[1]

尽管目前药物、导管介入、外科手术等冠心病治疗手段发展迅猛,但冠心病仍是全球发病率及死亡率高的主要原因。而急性冠脉综合征(ACS)作为冠心病患者中最主要的急性心血管事件,其发病率呈明显增长趋势。如何减少ACS的发生已成为近年来心血管领域研究的热点之一。从目前临床观察中发现,许多ACS患者冠状动脉造影仅提示轻到中度狭窄,甚至有不少冠心病患者在积极药物治疗的情况下冠脉管腔仍呈进行性狭窄。由此而引发了对其发病机制更深入的探讨研究,尤其是作为ACS病理基础的不稳定动脉粥样斑块,又称易损斑块。


对心血管专科医师而言,深层次了解易损斑块,早期识别易损斑块并给予积极的干预措施对ACS的转归相当重要。本文主要从三方面来介绍易损斑块,主要包括病理特点、早期识别手段及其形成发展的可能机制。


一、易损斑块病理特点


所谓易损斑块,简单而言即为促发血栓形成的斑块,是ACS治疗最重要的环节。2003年发表的一份国际共识性文件将其定义为:所有具有破裂倾向、易于发生血栓形成和(或)进展迅速的危险斑块[1]。其病理学主要分为三大类,包括斑块破裂、斑块糜烂及钙化结节。


1. 斑块破裂


根据相关文献回顾,包括22项尸检研究在内,均显示斑块破裂是引起血栓形成最常见的原因(约占73%),尤其在男性患者及亚洲人群中。斑块破裂主要是指薄纤维帽纤维斑块(图1)破裂。其病理组织特点可形象概括为“薄皮大馅的烂饺子”。“薄皮”指其薄纤维帽(<65 μm),“大馅”指其大面积坏死的脂质核心(占斑块面积30%以上),其中还含有大量巨噬细胞等炎症细胞及少量的平滑肌细胞。此种易于破裂的斑块还具有通过扩张性重构保证血管腔正常,来自滋养血管的新生血管形成导致斑块内出血以及浆膜层/血管周围炎性和斑点状钙化的特点[2]。这些特点均增加了易损斑块的隐匿性及不稳定性。



2. 斑块糜烂


斑块糜烂是另一种易于形成血栓的易损斑块,其在形成血栓时斑块并不发生破裂,血栓与脂质湖并无直接接触,多见于女性(图2)。与斑块破裂不同,斑块糜烂主要以内皮缺失,富含平滑肌细胞及糖蛋白基质为特点,其炎症及钙化均较少,存在血管负性重构,并与血栓及凝血状态相关[2]。此种斑块在影像学中甚至难以与稳定斑块相鉴别,但实际上其导致的冠脉血栓事件并不比斑块破裂少。



3. 钙化结节


至于钙化结节,作为较为罕见的易损斑块,2000年由Virmani等首次介绍,其冠脉血栓不是由斑块破裂引起,而是由突入管腔分裂状钙化结节所导致(图3),多见于老年患者以及扭曲严重的钙化冠状动脉。其IVUS显示不规则和凸面的管腔内膜,极具特征性。PROSPECT研究显示,钙化结节在3年随访患者中较少引起事件。



二、易损斑块的识别——各个影像学检查的优缺点


斑块的稳定性决定着ACS的发生与否。因此,如何早期识别易损斑块显得尤为重要。目前,临床上主要通过侵入性及非侵入性的影像学方法对斑块稳定性进行判断。其中侵入性的方法包括IVUS虚拟组织学成像,光学相干断层成像(OCT),近红外光谱成像(NIRS),血管内MRI(IV-MRI),热成像以及剪切力成像等。非侵入性方法包括多排螺旋CT,正电子发射计算机断层扫描(PET),单光子发射计算机断层成像术(SPECT),MRI以及分子显像等。下面介绍几种主要的影像学技术。


1. 冠脉CT造影(CTA)


冠脉CT造影作为冠心病诊断的“银标准”,虽然还不能成为常规介入冠脉造影的替代,但其对易损斑块的识别及ACS事件的预测方面有着自身优势。高分辨率冠脉CT造影可用于显示血管壁成分,为判断易损斑块提供线索,如正性重构、点片状钙化、低密度斑块(CT值<30 HU)等。一些前瞻性研究显示,正性重构(重构指数>1.1),低CT衰减(CT值<30 HU)以及餐巾环征(围绕斑块环的衰减高于斑块,但CT值<130 HU)可作为急性冠脉综合征发生的三大重要及独立的预测因子。


当然,与血管内超声、光学相干断层成像等相比,冠脉CT血管成像(CTA)也有着自己的局限性。例如其空间分辨率相对较低,不能直接测量纤维帽的厚度以识别薄纤维帽纤维斑块;且受图像噪声及对比剂干扰等因素影响,对低密度成分(如脂肪和纤维组织)的区分不佳,不能直接反映斑块的炎症程度,只能通过间接的形态学表现(如管壁环状强化)推测斑块的炎症程度。因此,其研究方向还在逐渐转变,例如利用新型对比剂选择性结合巨噬细胞,通过巨噬细胞显像,从而判定易损斑块等。


2. 血管内超声成像(IVUS)和血管内超声虚拟组织成像(IVUS-VH)


相对于冠脉造影评价动脉粥样硬化斑块仅能通过间接影响的管腔,IVUS具有显著优势。其可通过强度信号来观察区分血管的三层结构,并对斑块进行精确测量。如灰色回声代表软斑块,信号高且强度明亮伴声影的代表钙化灶,中等强度回声则代表纤维化,而无回声区域代表脂质的积累。


IVUS-VH是一种比较新的IVUS后处理技术。其基本原理是利用反向散射的射频信号的频谱分析,应用定量的光谱参数和先进的数学技术重建实时斑块的组织图像,对斑块结构及性质进行更准确分辨。VH-IVUS能用4种不同颜色表达不同性质的斑块,例如纤维化为绿色,纤维脂质为黄色,钙化为白色,钙化坏死为红色。


目前,一项旨在评估易损斑块的自然进程的前瞻性、多中心的研究——PROSPECT研究,正是利用了IVUS的方法来明确发生MACE高危患者的临床及病变相关的特点。该研究表明,薄帽斑块与事件密切相关。


3. 光学相干断层成像(OCT)


OCT技术是一种新型的光学模拟超声成像系统。与IVUS相比,其分辨率更高(10~20 μm),可对冠脉横截面成像,能够更好地检测和定量易损斑块薄纤维帽和脂质核心的大小。微米级OCT甚至可以评估巨噬细胞及血小板的分布,分辨显微组织结构,从而对斑块稳定性变化方面的检测更具优势[3]。研究显示,在ACS及急性心肌梗死患者中应用OCT是安全可行的。体内研究显示,OCT可以准确地评价罪犯病变的形态。


4. 磁共振显像(MRI)技术


MRI对于监测斑块发生和组织成分的动态改变具有重要价值。之前主要用于对颈动脉斑块的评估,近期已有系列研究转向对冠脉斑块的评估。其无需使用造影剂,主要根据不同序列图像中信号强弱的不同来区分纤维帽的厚度和完整性。易损斑块动态增强扫描特征包括斑块呈显著早期强化,晚期强化亦明显或强化程度明显下降。但MRI亦有其局限性,例如呼吸运动、心跳以及图像分辨率对活体冠状动脉斑块检测的影响,无法评估斑块炎症活动程度等。目前MRI与分子探针的结合可谓是复合影像技术的一大飞跃。


5. 分子影像检测AS斑块


分子影像技术为分子生物学技术与影像学相结合的产物,其前景极其广阔。目前常用的有单光子发射计算机断层显像(SPECT)和正电子发射计算机断层扫描(PET)两种代谢与功能成像技术。PET成像原理为探测正电子放射性核素。这些放射性核素可以标记各种细胞代谢成分,从而实现对动脉粥样斑块的功能性成像。例如18F标记脱氧葡萄糖在炎症斑块中的聚集,用于示踪不稳定斑块;又如HDL纳米颗粒可示踪动脉粥样硬化斑块,2-脱氧-2-[18]氟-右旋甘露醇示踪动脉粥样硬化斑块等。


三、易损斑块的发展变化机制


通过了解易损斑块的发展变化过程,对于早期识别易损斑块,寻找相关检测方法及干预措施至关重要。对于斑块稳定性的变化,须重视的两方面包括:斑块特性的变化及斑块内出血或继发血栓导致斑块体积迅速增长。


1. 斑块特性变化 


易损斑块为何易于破裂,为何易于形成血栓,归根究底是其结构特性所决定,主要包括脂质核心的大小、纤维帽的厚度以及巨噬细胞的浸润程度。


在动脉粥样斑块形成过程中,致动脉粥样硬化作用的脂蛋白沉积在动脉内膜近腔侧,逐渐被氧化修饰而进一步促进动脉粥样硬化。形成的脂质池募集大量巨噬细胞于其中,其分泌蛋白水解酶并大量吞噬脂质,加之其凋亡程序受损,白细胞外渗于其中,使得坏死的脂质核心逐步增大。此时,覆盖其上的纤维帽除受到血管内的局部血流形态和剪切力作用外,还受到脂质核心逐步膨胀的作用,因此越薄越易于破裂,导致血栓形成。浸润于纤维帽中巨噬细胞因分泌蛋白水解酶使得纤维帽降解变薄甚至破裂。除此之外,近年许多研究还发现了如线粒体损伤、IL-6信号、游离血红蛋白、白细胞微粒、miRNA及Lp-PLA2等参与斑块发展的影响因素。


 2. 斑块体积快速增长


斑块体积迅速增长的原因除坏死核心增大之外,最为重要的是斑块内出血。斑块出血的来源包括内部滋养血管破裂出血、管腔内血液进入斑块裂隙、斑块内缺乏细胞支持致悬浮状态较脆的毛细血管破裂出血。斑块增长的另一重要机制与斑块表面逐层的血栓形成与机化有关。总之,斑块增长的机制仍有许多悬而未解的问题等待科学的探讨与研究。


四、总 结


不稳定斑块作为ACS的基础,值得临床医师高度重视,目前判断斑块稳定性的有创方法如IVUS及OCT,正逐渐被应用于临床工作。无创的分子影像检测前景可观,是未来的发展方向。目前对于易损斑块进展的复杂机制的研究逐步深入,对其进行干预充满期待及挑战。


参 考 文 献


[1] Naqhavi M, Libby P, Falk E, et al. From vulnerable plaque to vulnerable patient: A call for new definition and risk assessment strategies: part I [J]. Circulation,2003, 108:1664-1672.


[2] Erl ing Falk, Masataka Nakano, Jacob Fog Bentzon, Aloke V. Finn,and Renu Virmani . Update on acute coronary syndromes: thepathologists’ view: European Heart Journal (2013)34, 719–728


[3] Peter Barlis, MBBS, MPH, Patrick W. Serruys, MD, PhD, Nieves Gonzalo, MD,Willem J. van der Giessen, MD, PhD, Peter J. de Jaegere, MD, PhD, and Evelyn Regar, MD, PhD. Assessment of culprit and remote coronary narrowings using optical coherence tomography with long-term outcomes:Am J Cardiol 2008;102:391–395.


    2014/8/26 23:40:14     访问数:1205
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大家都在说       发表留言

2014/8/27 12:43:05
张永华:很好,学习了。
2014/8/27 10:24:44
李汉东:早期认识、鉴别与干预易损斑块是预防ACS最重要的内容。
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