抗心律失常的药物治疗概述

作者:林文华[1] 邸成业[1] 
单位:泰达国际心血管病医院[1]
   抗心律失常药(Antiarrhythmic Drugs,AAD)是一类用于治疗心脏节律紊乱的药物。随着对心脏电生理特性以及抗心律失常药物作用机制的了解,使心律失常的药物治疗有了较大的进展。心律失常是心动频率和节律的异常,它可分为快速型与缓慢型二类。缓慢型心律失常可用阿托品或拟肾上腺素类药物治疗,多数是临时应用,症状相关的心动过缓最终需要植入永久起搏器。快速型心律失常比较复杂,它包括房性期前收缩、房性心动过速、心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动快速及心室颤动等。
1 心肌细胞的电生理特性:
1.1 兴奋性
   兴奋性是心肌受刺激后产生动作电位的能力。兴奋性高低可用刺激的阈值作指标,阈值大表示兴奋性低,阈值小表示兴奋性高。心肌细胞膜动作电位各时相中兴奋性不同,可产生有效不应期、相对不应期及超常期等周期性兴奋性改变。
1.2 自律性
   窦房结、房室结和房室传导系统均为自律性细胞,即达4相最大舒张电位后,能缓慢自动除极,达阈电位后即发生动作电位。这是由于此类细胞在4相电位时尚有K+缓慢外流,Na+或Ca2+缓慢内流所致。自律性受自动除极速度、最大舒张电位和阈电位影响。根据O相除极化的速度和幅度,又可将其分为快反应自律细胞和慢反应自律细胞,前者包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维(非自律性的心房肌,心室肌细胞属快反应细胞),后者包括窦房结及房室结。二类细胞最主要的区别在于快反应细胞的自律性主要由于Na+内流所产生,而慢反应细胞则由Ca2+内流所产生。
1.3 传导性
   动作电位沿细胞膜扩布的速度可作为衡量传导性的指标。由于各种心肌细胞的传导性高低不等,因此,兴奋在上述各个部分扩布的速度也不相等。同一细胞传导速度受多种因素影响,其中以影响静息电位(或最大舒张电位)与兴奋阈电位,使其差值改变的因素,对传导速度影响最大。动作电位0相除极化速率决定传导性,快反应自律细胞O相除极化是由Na+内流决定,慢反应自律细胞O相除极化是由Ca2+内流决定,一般膜电位大,0相上升快,振幅大,传导速度快,反之,则传导慢。因而阻滞Na+内流或Ca2+内流都可抑制传导。
2 心律失常的电生理学机制:心律失常主要是由于冲动形成异常和冲动传导异常,或两者兼有。
2.1 冲动形成异常-自律性增高 
   自律性与4期舒张除极化速度、最大舒张电位及阈电位有关。4相舒张除极化速度加快,阈电位下移或最大舒张电位变小,即与阈电位的差距减小,则自律性增高。如交感神经兴奋,4相K+外流减少,促进Na+、Ca2+内流,使4相舒张除极化速度加快;心肌缺血缺氧时,心肌能量供应不足,Na+-K+泵功能不全,使细胞内失K+,最大舒张电位变小,同时4相K+外流减少,自律性增高;洋地黄中毒时Na+,K+-ATP酶受到严重抑制,细胞内失K+,同样也使自律性增高。可出现各种期前收缩和阵发性心动过速等。
2.2 冲动传导异常-折返形成
   折返激动是指_次冲动下传后,又可沿着另一环行通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌,折返激动是形成各种过速型心律失常的重要原因。现以心室“浦肯野纤维-心室肌环路”为例加以说明。正常情况下,窦房结下传的冲动经浦肯野纤维A、B两支,同时到达心室肌,同时消失在邻近心肌的不应期内,冲动不能继续传导而消失。但在病理情况下,浦肯野纤维分支可能发生单向传导阻滞,如B支发生病变,冲动传导到浦肯野纤维分别向A、B二支传导时,冲动只能沿A支下传到心室肌,心室肌细胞发生激动后,该冲动可逆行经B支传到A支;此时A支不应期已过,便再次产生兴奋,形成折返激动。单个折返引起期前收缩,连续折返引起阵发性心动过速、扑动或颤动。折返不仅发生在心室,也可发生在心房、房室交界区等,产生各种过速型心律失常。当局部病变时,某分支纤维有效不应期(ERP)缩短或传导减慢,或当邻近心肌纤维ERP不均一时,也可形成折返。
3 抗心律失常药物作用机理
   主要是通过影响心肌细胞膜的 Na+、Ca2+及K+转运,影响心肌细胞动作电位各时期,抑制自律性和(或)中止折返而纠正心律失常。由于心律失常的发生机理比较复杂,各种抗心律失常药物的作用及副作用也多不相同,因此在选择药物时必需作全面考虑,并应讲究用药的剂量及方法,才能取得预期的效果。
4 抗心律失常药物的分类
   抗心律失常药物的分类已沿用了近30年,由Vaughan Williams提出,又经Harris等补充而完善。Vaughan Williams分类法根据药物作用的电生理特点将药物分为四类。
   Ⅰ类 阻断心肌和心脏传导系统的钠通道,具有膜稳定作用,降低动作电位0相除极上升速率和幅度,减慢传导速度,延长APD和ERP。对静息膜电位无影响。根据药物对钠通道阻滞作用的不同,又分为三个亚类,即Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc。
   (1)Ⅰa类 适度阻滞钠通道,复活时间常数1~10s,以延长ERP最为显著,药物包括奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。
   (2)Ⅰb类 轻度阻滞钠通道,复活时间常数<1s,降低自律性,药物包括利多卡因、苯妥英钠、美西律等。
   (3)Ⅰc类 明显阻滞钠通道,复活时间常数>10s,减慢传导性的作用最强。药物包括普罗帕酮、恩卡尼、氟卡尼等。
   Ⅱ类 β受体阻滞药,抑制交感神经兴奋所致的起搏电流、钠电流和L-型钙电流增加,表现为减慢4相舒张期除极速率而降低自律性,降低动作电位0相上升速率而减慢传导性。药物包括普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔等。
   Ⅲ类 延长动作电位时程药,抑制多种钾电流,药物包括胺碘酮、索他洛尔、溴苄铵、依布替利和多非替利等。
   Ⅳ类 钙通道阻滞药,包括维拉帕米和地尔硫卓等。
5 抗心律失常药物治疗观念的变化
   纠正心律失常应与病因治疗并重。心律失常的病因有多种,但只要能延缓或逆转重构。就能减少或防止心律失常复发。因此一些非经典的AAD[如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮拮抗剂,甚至他汀类药物]被用于心房颤动 (AF)和猝死的防治。β受体阻滞剂用于拮抗交感活性过高诱发的各种心律失常。CAST试验使我们认识到,药物治疗终点评定不能再以心律失常消失为准,不能以替代指标评价AAD抗心律失常远期效果。经典AAD都以离子通道为靶点,既可纠正心律失常.又有致心律失常的作用,因此在洽疗上要权衡得失。药物治疗作用:(1)控制心律失常急性发作;(2)辅助复律治疗,减少电复律后心律失常复发:(3)不接受心脏转复除颤器(ICD)、消融治疗患者的替代治疗,或已置入ICD或已接受消融治疗者的补充治疗;(4)不危及生命、但有症状的心律失常(如早搏、非阵发性心动过速等),采用AAD缓解症状。AAD虽然种类很多,但常用的不多,一些新型的Ⅲ类AAD在国内尚未应用。因此关键在于用好现有药物。心律失常药物治疗:对于急性心肌梗死频发室性早搏患者(>5次/min),曾建议预防性应用利多卡因,但效果不佳,20世纪90年代已放弃。陈旧性心肌梗死单纯室性早搏也不再推荐应用I类AAD。对心脏结构正常的早搏,现在一般也不主张应用AAD。阵发性室上性心动过速多为房室结折返(AVNRT)和房室折返(AVRT),药物治疗主要用于终止发作。 AVNKT应用腺苷6~12 mg静注,也可静注维拉帕米5 mg/5 min:AVRT房室结正向传导,可用腺苷终止。如已知是AVRT,则改用普罗帕酮。腺苷可诱发AF。维拉帕米诱导房室结逆传,形成宽QRS波心动过速。阵发性房性心动过速较少见,可首选腺苷终止发作,腺苷有禁忌或无效时静注普罗帕酮,后者禁忌时应用胺碘酮。慢性心房扑动不多见,典型心房扑动低能量电击即可转复。国外常用依布利特静注1 mg/10 min.不推荐普罗帕酮,以免减慢心房扑动率,造成1:1房室传导;为减少电复律后复发,必要时可选用胺碘酮静注或口服。阵发性交界性折返性心动过速 (PJRT)和非阵发性交界性心动过速:前者可静注普罗帕酮75~100 mg/10 min;后者一般可随着病因消除而自愈。AF复律和控制室率治疗:初发AF,心室率较快,多有症状,尽可能在48 h内复律,特发性或孤立性AF可用普罗帕酮300~600 mg顿服,心脏结构异常或心功能不全者选用胺碘酮静注,既能复律,又能减慢心率,也可选用依布利特静注。48 h内AF药物转复成功率可达约70%。如无复律条件,心力衰竭者应用西地兰O.2-0.4 mg静注减慢心率,心功能良好者可用β受体阻滞剂或地尔硫卓。小于7天的AF药物复律成功率约50%,但需抗凝(可用华法林、肝素或低分子肝素),转复药物根据病情可用依布利特(I,A)、胺碘酮(Ⅱa,A)静注、普罗帕酮口服或静注(I,A),室率控制多精洋地黄或B受体阻滞剂。大于7天的AF自发转复成窦性者极少,单纯药物转复成功率也不高,多需在药物干预下电转复,还需华法林抗凝(INR 2.0-3.0),复律可选静注依布利特或规范应用胺碘酮(Ⅱa,A)。除孤立性或特发性AF外,心脏结陶异常尤其是心功能不全的持续性AF,心率控制和抗凝是基本治疗,而重建窦律和维持窦律是选择性治疗。窒性心动过速药物治疗关键取决于血液动力学是否稳定。如无脉性室性心动过速(室速),则立即电复律终止。如血液动力学稳定,则治疗的分界点在于QRS波是多形的还是单形的。单形性室速治疗选择视心功能而定,如为特发性室速,心脏无结构异常,终止窒速可静注普罗帕酮;如心脏无结构异常,左室射血分数(LVEF)< 4O%,则宜选择胺碘酮静注150 mg/lOmin,必要时重复直至心动过速终止,0.5—1.0 mg/min静滴,24 h用量不超过2000 mg。多形性室速治疗选择视QT间期而定,QT正常者多为心肌缺血,重症心肌炎、严重低排状态,可选胺碘酮、利多卡因(1I b)治疗;QT延长者,如为低钾、药物因素引起者,静注硫酸镁、补钾、苯妥英钠或异丙肾上腺素起搏治疗,如轴长QT间期综合征引起,则用足量β受体阻滞剂,控制或减少反复电击。室速也有复发倾向,并可恶化成心壁颤动,因此远期预防复发是减少猝死的关键。心功能不全,LVEF<40%,QRS披>120ms者置入ICD优于远期药物眙疗,药物多选胺碘酮负荷10 g/10 d后,0.2~0.4/d,口服维持。长QT综合征与Brugada综合征患者尚无有效的药物防治,也是置入ICD的适应证。近10年来,心肌梗死、心力衰竭、心肺复苏的室性心律失常猝死治疗指南都推荐应用胺碘酮,利多卡因降为Ⅱb级推荐。心肌梗死、心肌病、心力衰竭昏的非持续性室速治疗策略与持续性室速相同。
   抗心律失常药物促心律失常:抗心律失常药物可引起或加重心障失常,称为致心律失常的作用,其表现原有的心律失常发作频率增加、以前非持续性心动过速变成持续性心动过速,甚至变成不间断性,出现新的心律失常。发病的电生理机制为复极时间延长,形成旱后除极电位,产生尖端扭转性室速(TdP)。也有IC类AAD造成室内传导延缓,发生不间断室速。致心律失常事件多见于药物起始治疗后几天,或药物加量后。其发生率为5%~10%。心力衰竭增加促心律失常发生率,心力衰竭应用洋地黄、利尿剂增加AAD的敏感性,心肌缺血、心肌梗死也是致心律失常易患因素,心肌梗死者不允许应用普罗帕酮、氟卡尼(Ⅲ级推荐)。治疗前QT间期>480 ms不推荐Ikr阻滞剂(索他洛尔、依布利特、多非利特),治疗后QT间期>550 ms应停用或减量Ikr阻滞剂。IC类普罗帕酮应用后QRS波增宽20%.也应减少剂量。原因不明的宽QRS波心动过速禁用维拉帕米(维拉帕米敏感室速例外)。抗心律失常药物的展望,I、Ⅱ、Ⅳ类AAD发展不大,Ⅲ类AAD研究较活跃,近20年来开发了不少新药,如依布利特、多非利特等,都已经在临床应用。不足之处在于它们均为选择性Ikr阻滞剂,在QT间期延长同时均增加跨壁复极离散,诱发TdP。因此Ikr阻滞剂恐怕不是理想的发展方向,近年来Ⅲ类AAD的开发方向可能如下:按胺碘酮模式开发多通道阻滞剂,此类药物包括Dronedrone,其结构和电生理作用与胺碘酮相似,但不含碘,已进入临床Ⅲ期试验:另一个阻滞剂为SSRl49744,其结构与胺碘酮不同,但电生理作用覆盖了I~Ⅳ类AAD,在AF治疗上已进入Ⅱ期临床试验。开发混合性钾通道阻滞剂,Ikr通道在内中外三层心室肌均质性分布,但中层心肌量大,因此应用Ikr阻滞剂后QT延长,主要来自中层心肌,由此复极离散加大,如在Ikr阻滞的同时又阻滞Ikr,而Ikr主要分布在心外膜心肌,因此Ikr-Iks混合阻滞,虽有QT延长,但复极离散减少,TdP的发生率就下降,属于此类药物有Azinilide已用于AF治疗,不发生TdP。开发选择性靶通道阻滞剂 Ikur为心房肌钾电流,心室肌无此通道。因此Ikur选择性阻滞剂只作用于心房,不延长QT间期,也已用于AF治疗。

    2014/8/25 10:51:31     访问数:1072
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

2014/8/27 13:08:13
张永华:很好,学习了。
客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏