激素诱导股骨头缺血性坏死血管内凝血学说实验研究进展

   激素诱导股骨头缺血性坏死(Steraid-inducedavascularnecrosisofthefemoralhead简称SANFH)是指因大剂量应用激素而造成股骨头骨的活成份(骨细胞、骨髓造血细胞和脂肪细胞)死亡所引起的病理过程。到目前为止,SANFH的发病机制机理未明,但就其学说有多种,现将国内外血管内凝血(IC)学说实验研究进展综述如下。

  早在1951年Cosgriff首先证明了激素能引起系统的高凝状态,他认为凝学异常是激素引起骨坏死的一个潜在因素。Kisker等[1]研究表明激素通过抑制网状内皮系统,降低其纤溶蛋白溶解活性引起血浆的高凝及低纤溶状态。Jones1985年提出血管内凝血,他认为骨内过多脂肪栓子、高凝状态以及由于游离脂肪酸导致的血管内皮损伤可以触发局部血管内凝血,并以这一假说作为骨坏死的发病机制。

1 SANFH具备血栓形成的条件

  血栓形成需具备3个条件:血流缓慢;血液凝固性增高;血管内皮细胞受损。股骨头软骨下骨区域的显微结构使血流易于淤滞,此处终末动脉与迂曲拱形的终末毛细血管相连,尤其在局部血管收缩因子如内皮素等存在的情况下,有利于血栓形成[2]。股骨头内小静脉被骨髓内肥大的脂肪细胞压迫也引起毛细血管骨血流淤积。血流淤积、血管内皮损伤和高凝三个因素造成循环内血栓形成。激素致骨内脂肪栓塞的机械堵塞和坏死部位局部的解剖特殊性使血流淤滞,游离脂肪酸的水解及其它因素如氧自由基损害血管内皮结构,骨内微循环(终末动脉、毛细血管、血窦)内皮细胞损害最有可能激活血小板聚集和纤维

  蛋白血栓形成,以后逐渐波及小静脉、静脉、小动脉和骨外动脉。激素所致血液高粘度、高凝、高脂血症和纤溶下降更具备了血栓形成的条件,加之缺血再灌注损伤和继发纤溶所致纤溶下降和局部内皮素和血栓素A2所致血管收缩,更容易在局部血栓形成[2][3][4]。

2 股骨头血管内凝血导致股骨头坏死

  股骨头内血栓形成,一方面,将损害动脉灌注,而且更大程度上亦损害静脉引流,后者造成骨内间室综合征,使骨内压上升,灌注下降,加重股骨头缺血以至坏死,即进行性缺血学说;另一方面,激活的凝血瀑布反应产生了炎症反应,进而加剧了局部损害,同时,继发纤溶使部分血栓溶解,尤其动脉内皮细胞膜脂质过氧化,致使骨髓内出血,进一步加重了股骨头的损害,导致股骨头的坏死[5]。

3 SANFH股骨头血管内凝血的组织学研究

  Saito[6]观察24例早期股骨头坏死患者病理变化,发现股骨头内小动脉血管壁结构损害和骨髓内陈旧和新鲜出血。他认为是激素的直接细胞毒性作用造成血管损伤,导致动脉血供中断和骨髓内反复出血,从而引起股骨头坏死。以往由于骨内血栓染色技术的限制未能直接观察血栓的存在,使血管内凝血学说缺乏证据。Jones[7]在缺血70分钟和18小时的2例患者股骨头和肱骨头标本中应用PTAH染色直接观察到骨内纤维蛋白血栓存在,发现血管内凝血的直接组织学证据,从而从临床上证明他倡导的血管内凝血学说。Glueck[8]根据这一学说认为在塌陷前期(FicatⅠ期和Ⅱ期)治疗骨坏死,纠正患者的凝血异常,有可能阻止或逆转坏死进程。

4 SANFH血管内凝血的血液学研究

  4.1 SANFH与凝溶紊乱?血栓前状态(PTS)的存在已成为SANFH的一个不可忽视的因素。PTS是多种因素引起的止血、凝血和抗凝系统失调的一种病理过程,具有易导致血栓形成的多种血液学变化。李毅等[9]认为血液中纤溶功能的表达主要取决于血浆组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和纤溶酶原激活物抑制物(PAI)之间的相互作用,t-PA是纤溶系统主要的生理激活剂,由血管内皮细胞合成贮存并释放入血,它能使纤溶蛋白酶原(PLG)转化成为有纤溶活性的纤溶酶(PL)而降解和消除纤维蛋白块。PAI是t-PA的抑制物,能快速地以1:1分子比例与t-PA形成复合物而使其失活,故t-PA降低、PAI增高,可致PTS,临床及实验研究证实,SANFH患者存在t-PA活性下降和PAI活性升高。现在认识到,许多临床病理状态的产生与血液凝溶功能的紊乱,尤其是t-PA/PAI比例下降有关[10]。细胞培养证实糖皮质激素能够影响血液纤溶系统,表现为t-PA活性下降和PAI活性升高[11]。Jones[2]在局部血管内凝血中常规的凝血检查完全正常,但是血浆纤维蛋白多肽A(FPA)是一个探查局部血栓形成的早期相当敏感的分子标记物,他报道2例FicatⅠ期股骨头坏死患者血浆中FPA升高。血栓素A2(TXA2)和6-酮前列腺素Flu(PGI2)是体内两个生物活性很强的花生四烯酸代谢物。TXA2主要由血小板内合成,有强烈的促凝作用,PGI2主要在血管内皮细胞内合成,是一种有效的血管扩张剂及抗血小板积聚剂,TXA2-PGI2平衡对调节血小板功能、血管张力及血栓形成起重要作用。Tsai[12]在股骨头坏死标本中观测到,在坏死松质骨修复的前沿,TXA2、前列腺素E2升高,这易使血小板积聚、血管收缩和血管内凝血,并使血管通透性增加,炎性骨髓水肿和骨内压升高而加重已存在的骨坏死。地塞米松可能通过2条细胞内信号传递途径,即细胞内钙离子途径和蛋白激酶C途径,调节环氧化酶、磷脂酶A2活性,从而影响TXA2?和PGI2生物合成[13]。尹良军等[14]实验观察到15d血浆TXB2含量略微下降,但是6-keto-PGFla含量下降更剧烈,TXB2/6-keto-PGFla比值升高至对照组的3.5倍,表明地塞米松可造成实验家兔血小板聚集和释放增加,并可能伴随微血管痉挛,使家兔凝血倾向增加。

  4.2 高脂血症与微血栓形成?长期应用糖皮质激素能引起高脂血症,而高脂血症可从三大方面导致血栓形成:(1)脂肪酸成分可损坏血管内皮细胞的结构和功能,其中,内皮素是主要源于血管内皮细胞的一族血管活性物质,分为3型,以内皮素-1(ET-1)的活性最强。内皮素是迄今所知作用最强、持续时间最长的缩血管多肽,其血管收缩强度是血管紧张素的10倍,去甲肾上腺素的100倍[15]。激素使机体内脂质代谢紊乱,产生高脂血症是造成血管内皮细胞损伤、内皮素分泌释放的主要原因。因为高脂血症时血中低密度脂蛋白和氧化型低密度脂蛋白增多与血管内皮细胞上的受体结合,通过三磷酸肌醇细胞内信息传递系统促进内皮素合成和释放;它们也可直接损伤血管内皮细胞使其内皮素释放增多;氧化型低密度脂蛋白还可刺激巨噬细胞合成和分泌内皮素[16]。在生理情况下体内ET-1含量甚微,在病理或使用糖皮质激素情况下ET-1含量升高,可以使血管强烈收缩,且对静脉收缩明显强于对动脉的收缩作用。这样会在股骨头内形成高灌低排、髓内血液淤滞、骨内高压,且血液高凝,易于血栓形成[17]。刘传康等[18]?使用大剂量激素后,引起家兔体内脂质代谢紊乱,低密度脂蛋白增多使血管内皮细胞受损,ET-1分泌和释放增加。认为大剂量使用激素后,一方面血中脂类物质增多,血液粘滞度增加,股骨头内血管脂肪栓塞。另一方面,股骨头局部ET-1增多,使股骨头内的血管收缩、舒张失去平衡,出现强烈而持久的血管收缩,引起股骨头骨组织缺血、缺氧、酸中毒。而组织损伤后释放出凝血酶、肿瘤坏死因子、白细胞介素—1等物质反过来又刺激血管内皮细胞内皮素mRNA的表达,使内皮素合成和释放增多,进一步引起血管收缩,形成恶性循环。当缺血、缺氧超过代偿阀值时,就可能发生股骨头缺血性坏死。股骨头内ET-1大量增加可以使股骨头内微循环发生障碍,最终导致股骨头骨细胞及骨组织坏死。(2)股骨头软骨下区域处终末动脉与迂曲拱形的毛细血管相连,这种结构使血液易于淤滞,高脂血症患者血液粘滞性增高[19],并且与甘油三酯(TG)水平呈正相关,使股骨头负重区域的血流灌注更差。(3)影响血液凝溶系统,造成高凝低纤溶状态。许多实验证明高脂血症患者血小板功能明显亢进[20];血脂(特别是富含甘油三酯的脂蛋白)水平与血液中的主要促凝物质,如血浆纤维蛋白原、血浆纤溶蛋白激活物抑制物(PAI)、VII因子的激活密切相关[21]。其中,VII因子促凝活力与血浆中大颗粒脂蛋白的浓度密切相关。Avellone等[22]研究证明高甘油三酯血症时血液纤维蛋白溶解功能受损。糖皮质激素可直接诱导内皮细胞PALmRNA增加[23],促进PAL的合成与释放。统计分析[14]显示血清TG与血浆TXB2/6-keto-PGFla呈正相关,可能通过血液甘油三酯的升高刺激PAL活性,导致长期血液纤溶抑制。研究[24]表明低密度脂蛋白可促进血小板激活,同时血浆中过多脂蛋白容易氧化生成脂质过氧化物(LPO),LPO损伤血管内皮细胞,减少PGI2的产生,同时促进血小板产生TXA2,导致血浆中TXA2//PGI2平衡失调。对SANFH动物模型血浆、血管组织ET-1含量增高的机理尚不清楚,可能与下列因素有关:①激素造成血管内皮细胞损害而释放过量的ET-1[25]。②NO能抑制ET-1的生成,激素使NO合成、分泌减少,对ET-1的生成抑制作用减弱因而其生成增多[26].③激素促使肾素、血管紧张素分泌增多,而后者促进ET-1的生成。

  4.3 NO合成减少与血栓形成?NO是一种重要的体内生物信史分子,其生成受一氧化氮合成酶(NOS)的调空,NO能舒张血管平滑肌,舒张血管,抑制血小板聚集,正常机体由于受到搏动性血流的不断刺激,血管内皮细胞持续释放NO,使血管系统维持一种松弛状态,保持组织的正常灌注[9]。NO含量减少,血管则收缩痉挛,管壁增生,管腔狭窄,血小板聚集,白细胞粘附,血栓形成,这些病理变化发生在股骨头及其周围血管,将导致股骨头缺血性坏死[17]。刘金辉等[27]认为前凝血状态下合用激素后体内NO合成减少,对血小板活性的抑制降低,易于形成血栓而致血管内凝血,继发的纤溶和缺血再灌注损伤引发体内O2—过量合成,在失去NO的拮抗后也易于使合用激素后体内过多生成的低密度脂蛋白过氧化,生成强促凝血物质氧化型低密度脂蛋白,如此造成体内反复凝血和纤溶的恶性循环,最终导致血管损伤、破裂、血供中断,引发骨组织缺血性坏死。李玉军等[28]研究NO对股骨头微循环的作用及与股骨头血流量的量效关系,证实NO的前体—左旋精氨酸能明显改善股骨头微循环。SANFH动物模型血浆、血管组织NO含量减少的机理尚不清楚,可能与下列因素有关[29]:①激素导致血管内皮细胞损害,使NO的生成场所遭受破坏。②激素能抑制NOS的活性从而使NO合成减少。③激素能引起高脂血症,高血脂的情况下内皮细胞合成NO的能力下降。

5 结语

  IC这一中间机制,最有可能成为SANFH的最后共同通道,纠正患者的凝血异常,有可能阻止或逆转早期股骨头坏死进程。抗纤维蛋白单抗的研制成功,可以设想用核素标记的抗纤维蛋白早期探查股骨头内血栓,同时行导向容栓治疗,为早期诊断和治疗股骨头坏死提供新的方法,这一工作有待进一步研究。

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