正性肌力药物在心力衰竭中的应用

   在经典的心力衰竭药物治疗中,强心、利尿、扩血管是最常应用的治疗措施。在当时,心力衰竭被认为主要是由于心肌收缩力减弱所引起的,因此在心力衰竭治疗中应用增强心肌收缩力的正性肌力作用药物是很自然的事。近20年来,大量研究表明,除洋地黄制剂正性肌力作用药物具有使心力衰竭病人死亡率增加的作用。一方面,由于这些药物可增加心力衰竭病人死亡率,临床上应该停止使用这些药物。另一方面,这些药物又确有缓解症状,改善病人血流动力学,提高病人生活质量的作用。在有些危重的心力衰竭病人治疗中,特别是心力衰竭病人抢救中,又确实需要应用这些正性肌力作用药物。针对这些矛盾的现象,本文对心力衰竭治疗中正性肌力作用药物的临床研究和2014年中国心衰指南做一概述。

  洋地黄类正性肌力药

  洋地黄作为传统的正性肌力药应用于心衰已200余年,洋地黄抑制心衰心肌细胞膜Na+-K+-ATP酶,使细胞内Na+增高,促进Na+-ca2+交换,提高细胞内ca2+水平而发挥正性肌力作用。洋地黄还有一个主要作用是降低交感神经的兴奋性。但是,最近的证据提示洋地黄的效益部分与非心脏组织中Na+-K+-ATP酶的抑制相关。迷走传入神经纤维中Na+-K+.ATP酶的抑制能增加心脏压力感受器的敏感性,从而降低中枢神经系统交感神经活性。此外,通过抑制肾脏中的Na+-K+-ATP酶,洋地黄减少肾小管对钠的重吸收;由此引致的远端肾小管中钠的增多又会抑制肾脏中肾素的分泌。这些观察产生一种假说:即洋地黄对心衰患者的治疗作用主要通过降低神经内分泌系统激活而不全是正性变力作用。

  目前地高辛是惟一被美国食品与药物监委会(FDA)确认的不增加心衰患者死亡率的正性肌力药。PROVED试验和RADIANCE试验结果显示对于心力衰竭患者,地高辛治疗能改善症状和心功能,提高生活质量和运动耐量,心力衰竭患者均能从地高辛治疗中获益。停用地高辛可导致血流动力学和临床症状的恶化治疗,但地高辛对总死亡率的影响为中性。1997年发表的DIG[1]试验(地高辛调查组)试验是唯一的一项以死亡率为观察终点的随机对照大规模研究,有6800例病人,LVEF≤45%,同时服用ACEI和利尿剂,另外988例病人有心衰史,但LVEF>45%,总共7788例病人随机分成地高辛和安慰剂对照组。随访3~5年(平均37个月),结果显示地高辛确能缩短因心衰加重而入院的住院时间,但因心衰恶化而死亡发生率的降低可能被心律失常所致死亡率的增加抵消,所以总死亡率两组同。证实地高辛对总死亡率的影响是中性的,其可改善心衰症状和心功能,减少住院率,提高运动耐量和生活质量,是正性肌力药物中惟一长期应用不增加死亡率的药物,肯定了长期应用的疗效及安全性。

  对于慢性收缩性心衰应用了其他抗心衰药物后,仍有心衰症状的快速心室率的房颤患者,2014年中国心衰推荐级别为:IIa类,B级。

  肾上腺素受体激动药

  肾上腺素受体激动药如多巴酚丁胺通过兴奋心肌肾上腺素受体,使心肌腺苷酸环化酶活性增加,腺苷酸环化酶使三磷腺苷(ATP)转变为环磷腺苷(CAMP),CAMP使肌浆网释放钙离子增加,使细胞内钙离子量增加,从而发挥正性肌力作用。

  1987年,Applefeld等研究表明,多巴酚丁胺或多巴胺连续或间歇静滴可提高心脏指数,显著改善心功能。一项有关多巴酚丁胺治疗心功能不全的研究DICE研究,观察到多巴酚丁胺组住院日数略有下降(未达到统计学上差别),心功能状态无改善,而死亡及进行心脏移植的例数增加了2倍以上。同样FLOLAN研究应用多巴酚丁胺持续静脉治疗滴注治疗心功能III-IV级的心力衰竭病人,观察到多巴酚丁胺不能提高患者长期生活质量,但可使心力衰竭病人死亡率增加。近年研制了一些多巴胺类衍生物,有的可以口服,如异布帕明(ibopamine)、多培沙明(dopexamine)、异布帕明,但未广泛应用于临床。

  2014年中国心力衰竭诊治指南对β受体激动剂的推荐:用于急性心力衰竭伴低排血量综合征,如伴低血压和CO伴循环淤血患者,多巴胺和多巴酚丁胺推荐级别均为IIa类,C级。

  磷酸二酯酶抑制药

  磷酸二酯酶抑制药如氨力农或米力农选择性地抑制磷酸二酯酶III的活性,使CAMP降解减少。磷酸二酯酶抑制药还具有明确的扩张血管平滑肌的作用,被称为“inodilators”(正性肌力-血管扩张药),即既有正性肌力作用又有血管扩张作用。这对改善心力衰竭病人的血流动力学更为有利。

  1991年新英格兰医学杂.发表了PROMISE试验的结果。在这一试验中,心功能Ⅲ-Ⅳ级的患者口服米力农后总病死率、心脏病死亡及住院较对照组明显增多,低血压、晕厥等副作用的发生率也明显增多。这一试验不但直接造成了口服米力农的撤出,而且对正性肌力药物在慢性心功能不全中的地位给予了一次沉重的打击[3]。OPTIME-CH是唯一用来评价短期静脉内使用正性肌力药物对急性失代偿性心力衰竭的影响的大规模随机临床试验。在这个试验中,米力农和安慰剂相比,住院时间、60天内死亡率和再住院率并未有明显差别。而米力农组房性心律失常和低血压的发生率高于安慰剂组[4]。由此可知,经验性的给急性失代偿性心力衰竭患者使用正性肌力药物治疗,没有带来任何临床益处。

  2014年中国心力衰竭诊治指南对磷酸二脂酶的推荐:用于急性心力衰竭伴低排血量综合征,如伴低血压和CO伴循环淤血患者(IIb类,C级)。

  钙离子增敏剂

  钙增敏剂是新型的非洋地黄类正性肌力药物,主要通过增加心肌收缩蛋白对ca2+的敏感性,达到增加心肌收缩力的目的。代表药物有左西孟旦,于2000年在瑞典上市。它的作用机制如下:(1)Ca2+增敏作用,(2)弱的磷酸二酯酶(PDE)抑制作用,使心肌细胞内环磷腺苷酸(cAMP)浓度增高,(3)心肌细胞和血管平滑肌细胞KATP通道开放,(4)促进NO的合成,(5)抗炎、抗氧化、抗心肌细胞凋亡。从以上作用机制可看出,它有强心和扩张冠脉和外周血管的作用。

  左西孟旦在心力衰竭治疗中的循证医学证据结果不尽一致。有小型的临床研究表明左西孟旦呈剂量依赖性改善心衰患者血流动力学,且对心力衰竭患者临床症状的改善与心功能和血流动力学改善一致,同时其不增加不良事件的发生率。LIDO[5]研究是一项随机、双盲、多中心的研究,目的是比较24h静滴左西孟旦与多巴酚丁胺对严重低心排血量心力衰竭患者血流动力学、症状改善程度和死亡率的影响,结果显示左西孟旦组与多巴酚丁胺组相比心输出量明显增加,血流动力学紊乱和心力衰竭症状明显改善,而心律失常和心肌缺血等严重不良事件明显降低,同时180d内的死亡率也明显下降。另外一个多中心、随机、双盲、对照研究REVIVE-Ⅱ研究(失代偿心力衰竭患者短期治疗试验),其在标准心力衰竭治疗的基础上,加用左西孟旦与安慰剂进行比较,结果显示:与安慰剂相比左西孟旦可明显改善失代偿性心力衰竭患者的临床症状。CASINO研究亦比较左西孟旦、多巴酚丁胺和安慰剂对失代偿性心力衰竭患者的疗效和安全性,在治疗后1个月、6个月和1年进行死亡率的评估,联合终点是死亡和因心力衰竭加重而再次入院,由于中期分析显示左西孟旦组生存率明显高于多巴酚丁胺组和安慰剂组,故该研究提前终止[6]。而下面的两项临床研究结果不同。Mclean等的研究结果表明左西孟旦对失代偿性心力衰竭患者只有早期改善心功能的作用,远期效果与多巴酚丁胺相似[7]。多中心、随机、双盲、对照研究SURVIVE试验是需静脉正性肌力药物支持的急性心力衰竭患者生存试验,比较左西孟旦与多巴酚丁胺的疗效,主要终点是治疗后180d所有原因的死亡率,结果表明:与多巴酚丁胺相比,左西孟旦有早期获益的倾向,而远期效果与多巴酚丁胺无明显不同。

  2014年心衰指南对于急性心衰推荐级别为IIA类,B级。

  因此,正性肌力药物在心功能不全的治疗中虽然还有一定的地位,但较以前有明显的下降。临床使用要更注意适应证和使用方法。同时要注意使用有循证医学证据的其它治疗方法,特别是那些能够改善远期预后的药物。增强收缩,只能靠增加收缩单元,而不是鞭抽老马。

  参考文献

  1.TheDigitalisInvestigationGroup.Theeffectofdigoxinonmortalityandmorbidityinpatientswithheartfailure[J],NEnglJMed,1997,336:525.

  2.ApplefeldMM,NewmanKA,SuttonFJ,eta1.Outpatientdobutamineanddopamineinfusionsinthemanagementofchronicheartfailure:clinicalexperiencein21patients.AmHeartJ,1987,114:589-595.

  3.PackerM,CarverJR,RodehefferRJ,eta1.Effectoforalmilrinoneonmortalityinseverechronicheartfailure.ThePROMISEStudyResearchGroup.NEngJMed,1991,325:1468-1475.

  4.CuffeMS,CalliffRM,AdamsKF,eta1.Short-termintravenousmilrinonefortheacuteexacerbationofchronicheartfailure:arandomizedcontrolledtrial.JAMA.2002.287:1541-1547.

  5.FollathF,ClelandJG,JustH,eta1.EmcecyandsafetyofintravenouslevosimendancomparedwithdebutamineinSeverlow—outputheartfailure(theLIDOstudy):arandomiseddouble?blindtrial[J].Lancet,2002,360(9328):196—202.

  6.ChlandJG,GhoshJ,FreemanfleN,eta1.Clinicaltrialupdateandcumnulativemeta-analysesfromtheAmericanCollegeofCardiology:WATCH.SCD-HeHF,DINAMlT,CASINO,INSPIRE,STRATUS-US,RIO-Lipidsandcardiacresynehronisationtherapyinheartfailure[J].EurJHeartFail,2004,6(4):501-508.

  7.MckallAS,HuangST,NalonsM,eta1.DurationofthebeneficialeffectsoflevosimendanindecompensatedheartfailureasmeasuredbyechacardiographicindicesandB-typenatriureticpeptide[J].JCardiovascPharmacol,2005,46(9):830-835.


    2014/8/18 16:00:55     访问数:1714
    转载请注明:内容转载自365医学网

大家都在说       发表留言

客服中心 4000680365  service@365yixue.com
编辑部   editor@365yixue.com

365医学网 版权所有 © 365heart All Rights Reserved.

京ICP备12009013号-1
京卫网审[2013]第0056号
京公网安备110106006462号
京ICP证041347号
互联网药品信息服务资格证书(京)-经营性-2018-0016  
搜专家
搜医院
搜会议
搜资源
 
先点击
再选择添加到主屏