肺动脉高压所致右心衰竭相关心律失常

作者:宋凌鲲[1] 
单位:西藏军区总医院[1]

   心律失常是肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)患者的重要死亡原因,文献报道猝死是肺动脉高压患者仅次于右心衰竭的重要死因,约占19~26%[1]。临床上,导致肺动脉高压的病因众多,例如特发性肺动脉高压、肺小动脉疾病、结缔组织疾病、人类免疫缺陷病毒感染、门静脉高压、先天性心脏病等。这些疾病的临床情况和血流动力学特征虽然迥异,但都有相似的肺微循环病理改变,例如平滑肌细胞和内皮细胞功能障碍引起肺血管收缩、肺血管壁增生和阻塞性重构、炎症和血栓形成等不同机制均能升高肺血管阻力增加。肺血管阻力增加预示着右心室后负荷增加,进而引起右心房扩张,右心室肥厚和扩张。这些因素联合自主神经调制共同参与房性和室性心动过速的形成和维持。肺动脉高压相关心律失常的实质是右心衰竭相关心律失常,近年来逐渐受到重视,临床和基础研究不断增多,我们兹做一介绍。
1  流行病学
   在一个包括194名特发性肺动脉高压患者的美国国立卫生院注册队列中,报道了106例死亡,其中26%死于猝死,47%死于右心衰竭,27%死于其他原因(外科手术、肺炎、脑血管意外登)[1]。比利时一个数据库登记了316例肺动脉高压患者,99例死亡,死亡原因见表1[1]。两个队列的数据均显示猝死是肺动脉高压患者的第二大死亡原因。
   1979年,Kanemoto等的心电图研究中,发现70%的肺动脉高压患者有窦性心动过速、窦性心动过缓和一度房室阻滞,而室性心律失常罕见[2]。2002年,Hoeper等报道132例心脏骤停的肺动脉高压患者中,心室颤动仅占8%[3]。相比之下,室上性心动过速更为多见。2007年Tongers等报道了一个231例肺动脉高压和慢性血栓栓塞性肺动脉高压队列的6年回顾性分析,室上性心动过速的累计发生率为11.7%,年风险为2.8%;心房扑动和心房颤动是最常见的类型,其次为房室结折返性心动过速;诊断肺动脉高压至室上性心律失常发生的平均时间3.5年(范围0±238个月),提示这些心律失常是长期肺动脉高压的征象[4]。心房扑动和心房颤动的发生率相似,几乎总是病情恶化和右心衰竭的原因和/或结果。心房扑动的治疗成功率高于心房颤动,持续性心房颤动的2年死亡率>80%。

表1:UZ Leuven, Belgium数据库99例肺动脉高压死因

死亡原因

例数

右心室衰竭

32

猝死

18

败血症

8

肺炎

3

肿瘤

3

肝脏衰竭

3

麻醉

2

呼吸衰竭

2

出血(其他)

2

颅内出血

2

大咯血

1

房间隔造口

1

急性肺栓塞

1

缺血性结肠炎

1

停药

1

甲状腺功能亢进症

1

肝移植

1

肺动脉高压危象

1

心肌梗死

1

不明原因

1

2  发生机制
   现代观点认为肺动脉高压患者长期右侧心脏压力和容量超负荷引起的右心室和右心房重构是心律失常发生的重要基质。心律失常发生机制有些与左心疾病类似,但有些具有右心的特殊性。
   肺动脉高压患者的自主神经活动调控是心律失常的一个诱发因素。右心室收缩压增高的患者,心率变异性降低;血浆去甲肾上腺素水平升高以及右心室选择性β受体下调等等表现都是交感活性增加影响右心室的证据,并与疾病的严重程度呈正相关[5]。肺动脉压力增加和心输出量降低诱导自主神经活动改变,导致众所周知的促心律失常作用——交感活性增强。
   心脏复极延迟导致QT离散度增加,也是心律失常发生的危险因素,并被证实是全因死亡率的预测因子。在一项针对201例严重肺动脉高压患者的研究中,发现女性肺动脉高压病人的平均肺动脉压与平均QTc(心率校正的QT)和QTcd(QTc离散度)呈正相关[6]。肺动脉高压患者QTc和QTcd延长的机制以及它们的促心律失常作用尚未深入研究。2011年,Umar等在鼠模型中发现肺动脉高压鼠的右室心肌细胞动作电位间期显著延长、离散,增加了除极的易感性,增加早期后除极诱发自发性心室颤动的风险[7]。在心脏复极改变的背景下,利尿剂治疗引起的电解质紊乱亦将增加心律失常的发生风险。
   在无合并的左心疾病情况下,肺动脉高压引起选择性右室重构。右心室心肌缺血是肺动脉高压患者室性心律失常发生的基质之一,包括壁内动脉损害所致的右室心内膜下心肌缺血、冠脉灌注梯度压降低和右心室超负荷引起的心肌耗氧量增加。早期亦在肺动脉严重肺动脉高压猝死患者的尸检中发现窦房结和房室结动脉病变[8]。实际上,临床心律失常的发生是多种因素交叠作用的结果,有时很难具体判断基质和促发因素。
3  室上性快速型心律失常
   目前,有关肺动脉高压患者室上性心动过速的资料均来自回顾性研究,缺乏前瞻性随机对照研究数据。室上性心动过速损害心功能,恶化肺动脉高压患者的预后,回顾性研究提供了肺动脉高压患者右室超负荷所致右房结构改变的室上性快速型心律失常的有关临床和治疗信息,证实自主神经张力改变是致心律失常的重要危险因素。由于这些回顾性研究中入选的肺动脉高压病例是非均质的,各种类型室上性心动过速的相对发生率随肺动脉高压的病因不同而变化很大。大多数病例显示房性快速型心律失常的发生与临床情况恶化有关,包括右心衰竭、运动耐量损害(至少下降一个功能级别或更多)、出现利尿剂难治性腹水或水肿,因此恢复正常窦性心律必然引起临床症状的改善以及右心衰竭的恢复。
   尽管推测这些室上性心动过速是右心衰竭的结果,而非右心衰竭的原因,但临床上观察到恢复窦性节律能迅速、显著地改善患者状况,提示室上性心动过速在某种程度上能促进或恶化右室衰竭。室上性心动过速引起血流动力学损害的原因是心房辅助泵功能丢失,以及心功能不全时,快速心室率反应导致心室舒张充盈时间受损。房室结折返性心动过速和心房扑动几乎都能恢复为窦性心律,并不增加死亡风险(累积死亡率<6%);而不能恢复为窦性节律的持续性心房颤动相关累积死亡率>80%[4]。国外学者甚至提出这样一个问题:如果心房颤动是慢性左心衰竭患者预后不良的独立预测因素,那么对于慢性肺动脉高压和右心衰竭患者而言,心房颤动可能是的一种恶性心律失常。
   2011年Ruiz-Cano等在另一个包纳282例肺动脉高压患者的回顾性分析中有类似临床失代偿发现,大多数室上性心动过速发作时导致右心衰竭恶化[9]。通过6分钟步行实验客观评价,恢复窦性节律能够改善临床状况。然而,在首次发作室上性心动过速后,尽管已恢复了窦性节律或控制了心室率,46.4%的患者需要强化针对肺动脉高压的特殊治疗(包括晚期患者的肺移植),主要是因为临床恶化或右心衰竭。虽然缺乏前瞻性对照资料,这些发现提示在肺动脉高压患者中,维持窦性节律应是一个非常重要的治疗目标,这个理念与无肺动脉高压的左心室衰竭患者不同,因为后者的节律控制策略在死亡率方面,并不优于节率控制和全身抗凝策略。
   肺动脉高压患者的室上性心动过速治疗策略有:药物治疗包括心房颤动/心房扑动的节率控制(地高辛,钙通道拮抗剂)和节律控制(抗心律失常药物),房室结阻滞药例如钙通道阻滞剂治疗包括房室结折返性心动过速在内的室上性心动过速。所有心房颤动/心房扑动患者都要接受全身抗凝治疗。尽管慢性阻塞性肺病所致肺动脉高压患者可用地高辛控制心室率,但洋地黄制剂阻断房室结在其他原因所致肺动脉高压的地位尚不明了。钙通道拮抗剂作为治疗肺动脉高压的一部分,治疗心律失常时可能因负性肌力而产生不利效应。由于β受体阻滞剂的负性肌力作用和潜在的肺血管收缩作用而不推荐使用[10]。
   抗心律失常药物能够在肺动脉高压人群中产生显著的副作用,临床应用价值有限,例如钠通道阻滞剂普罗帕酮和氟卡尼不适合器质性心脏病、Ⅲ类抗心律失常药物例如索他洛尔延长QT间期并具有负性肌力作用。紧急条件下,胺碘酮可用于血流动力学不稳定的心律失常,但在维持窦性节律的长期应用中要注意其显著的潜在副作用,例如长期使用胺碘酮出现的肺炎/肺纤维化。此外,由于肺动脉高压患者对长期使用抗心律失常药物的耐受性很差,建议从最小有效剂量开始。新型抗心律失常药物——决奈达隆在肺动脉高压亚组人群中的安全性和有效性尚未确定。最后,要仔细考虑抗心律失常药物和其他治疗肺动脉高压药物之间的相互作用,例如胺碘酮可以增加波生坦的水平,需要密切监测和调整剂量。
   2011年Showkathali等在一项针对22例慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者的回顾性分析中,证实下腔-三尖瓣峡部消融可成功治疗心房扑动,且无并发症,消融后患者心功能分级改善[11]。消融前后的超声心动图参数无改变,提示患者的临床状态改善是恢复窦性节律,而不是逆转心脏重构。这些心律失常的起源部位是右心房,导管消融不需要穿间隔进行左房消融。现有有限的数据表明,肺动脉高压患者合并心房扑动、房室结折返性心动过速经导管消融治疗是可行的,安全且有效,不过由于严重的右心房扩大/肥厚,右心房内存在多灶异常电活动,这些患者可能需要反复消融。肺动脉高压患者的复律也是安全的,但样本量太小,尚无明确的结论。
4  室性心律失常和心源性猝死
   在当前的肺动脉高压治疗时代,患者的主要死亡原因是右心衰竭和心源性猝死。然而,与晚期左心疾病患者相比,肺动脉高压患者的恶性室性心律失常罕见,例如室性心动过速和心室纤颤。在肺动脉高压患者中,心动过缓预示无脉性电活动即将发生。肺动脉高压的自然史表明预后的主要决定因素是右心室功能,猝死更多见于严重缺氧的患者。少见的非心律失常猝死原因有肺动脉夹层或肺动脉破裂。
   2002年Hoeper等报道了欧洲和美国17个中心的肺动脉高压患者心肺复苏术后的预后。入选的3130名患者中,513例(16%)在三年时间里出现循环和呼吸骤停,其中132例(26%)经历了心肺复苏尝试。心跳呼吸骤停时的初始心电图发现心动过缓58例(45%)、电-机械分离(28%)、全心停搏19例(15%),心室颤动仅有10例(8%),而其他心律失常6例(4%)[3]。心动过缓是肺动脉高压 患者的一个不祥征兆。这些结果与严重左心疾病患者的室性心动过速/心室颤动发生率较高迥然不同。本研究中的50%病例,合并其他疾病而死亡。这些并发的疾病往往非常轻微,例如普通的呼吸道感染或胃肠道感染,这就强调了一个事实:肺动脉高压患者的临床情况很脆弱,当合并其他疾病时,很少或没有代偿储备。心肺复苏后的肺动脉高压患者的生存相当差。132例心肺复苏的肺动脉高压患者中,只有8例(6%)存活超过90天,其中7例有可以纠正的心跳呼吸骤停原因,例如血管迷走发作、洋地黄中毒和心包填塞。因此,影响肺动脉高压患者心肺复苏成功的一个重要因素是及时发现引起心跳呼吸骤停触发/条件,并迅速纠正之。
   大部分肺动脉高压患者存在右心室肥厚、冠脉灌注压降低以及静息和运动时右心室心肌缺血,心脏骤停时冠脉灌注急剧恶化。基于这些病理生理方面的考虑,肺动脉高压患者发生心律失常介导的心脏骤停后,心肺复苏的一个重要措施是降低肺血管阻力,从而降低整体右心室缺血。从这个角度出发,成功心肺复苏的尝试包括静脉注射依洛前列腺素,一种前列环素类似素。不过,血管迷走反射引起的心脏骤停患者,静脉注射前列腺素可能加重全身低血压,阿托品和肾上腺素能够对抗之。起搏治疗在肺动脉高压合并心动过缓患者中的作用尚不明了。
   不同肺动脉高压亚组人群的死亡率差异很大,目前可利用的数据大部分来自现代肺动脉高压治疗问世以前的回顾性研究,迫切需要系统性前瞻性随机对照临床研究,借此了解不同肺动脉高压亚组患者的猝死发生率,评估置入式心脏转复/除颤器在肺动脉高压患者中的临床价值。然而,由于恶性室性心律失常在终末期肺动脉高压患者中的发生相对少见,研究很困难。ACC/AHA/ESC室性心律失常患者管理和猝死预防指南不推荐肺动脉高压患者使用抗心律失常药物一级预防心源性猝死。尚无临床研究可以证实抗心律失常药物可以使这些患者获益,外加上抗心律失常药物的致心律失常风险,医生在治疗时必须遵循个体化的原则,根据经验判断管理无症状的心律失常,例如非持续性室性心动过速。相反,已证实室性心动过速/心室颤动所致晕厥或心脏骤停的肺动脉高压患者中,可考虑置入ICD。
   心脏再同步化治疗在肺动脉高压所致右心衰竭患者中的价值亦不清楚。在肺动脉高压的右心衰竭动物模型中,研究人员发现在无基础传导紊乱的情况下,预先激动右室游离壁能够改善右室收缩功能,减少不良左心室舒张互动[13]。新近的研究发现,相比于无肺动脉高压的儿童,肺动脉高压儿童有异常的右室机械活动和电激动序列[14]。这些结果提示心脏再同步化治疗可作为肺动脉高压所致右心衰竭的一种新的治疗策略。然而,需要前瞻性临床随机对照试验提供进一步的支持数据。
5  先天性心脏病和艾森曼格综合征
   相比于特发性肺动脉高压,先天性心脏病合并艾森曼格综合征是一种致命性疾病,预后差,报道的生存中位数仅有2.8年,不过先天性心脏病合并肺动脉高压患者的生存率好于特发性肺动脉高压。两个机制可以解释这种现象:首先,先天性心脏病合并肺动脉高压患者,从出生或婴儿期起右心室就面对高压负荷,适应性改变可以更好的支撑整体肺动脉压;其次,对于特发性肺动脉高压患者而言,肺动脉高压限制运动时全身血流和肺血流循环,相反,先天性心脏病患者在运动时通过右向左的心内分流可以维持/增加全身心输出量,尽管表现出明显紫绀。
   接近5%~10%的先天性心脏病患者出现不同程度的肺动脉高压,心律失常是艾森曼格综合征患者的一个主要死亡原因,主要的室上性心律失常是心房颤动和心房扑动,特别见于房间隔缺损合并严重房室瓣反流的患者。长期预后差的决定因素有晕厥、右心室充盈压升高、严重缺氧(全身氧饱和度小于85%)、晚期肺血管疾病患者、右心功能严重受损、心输出量减或氧合不充分。因此,许多艾森曼格综合征患者突然死亡,心律失常(室上性或室性)或心功能和心输出量急剧恶化可能是猝死的首要原因,
   评估艾森曼格综合征患者的心律失常至关重要。除了仔细询问病史和体格检查之外,有必要进行更复杂、更全面的检查,例如有心律失常倾向的艾森曼格综合征患者应进行心电图、QT和QTc离散度、心率变异性以及24小时动态心电图监测等无创性评估。研究不仅证实心律失常和艾森曼格综合征之间的联系,还表明复极的空间离散度增加,心率变异性降低和艾森曼格综合征患者的临床以及血流动力学状况有关。此外,肺血管阻力增加的患者心律失常发生风险增加。
   冠心病患者的大部分形式的快速型心律失常可以通过导管消融根治,特别是药物难治性心房扑动和心动过速。先心病患者导管消融的挑战主要是常规透视下异常解剖的标志性定位和导管操作的复杂性。随着三维标测图像技术的发展,病灶增强显示,心房内折返性心动过速的消融成功率从十年前的60%升高到当年的90%[15]。尽管导管消融治疗的卓有成效,但艾森曼格综合征患者应谨慎实施微创心脏电生理研究和导管消融治疗,因为电学诱发的房性心律失常可能促进急性右心脏衰竭的发生,增加右至左分流,恶化紫绀。艾森曼格综合征患者进行可置入装置治疗应慎重考虑,主要涉及电极的安放位置(包括心外膜电极的放置)、异常解剖和血栓栓塞风险。
6  小结
   猝死是肺动脉高压患者的第二大死亡原因。肺动脉高压患者的主要心律失常是室上性心动过速,恶性室性心律失常罕见。心房颤动是不良心律失常,能迅速恶化心功能和患者的临床状况。β受体阻滞剂不推荐用于控制肺动脉高压患者的心室率,紧急情况下可以使用胺碘酮。导管消融可成功治疗肺动脉高压患者的各种室上性心动过速,但患者的手术风险增加,合并解剖异常时,消融操作复杂。心动过缓是肺动脉高压即将发生心脏骤停的征兆。目前尚无研究证实心脏再同步化和ICD治疗可以使肺动脉高压合并右心衰竭的患者获益,需要进一步的临床随机对照研究。

参考文献
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